Vergelijking van ticAgrelor vs. Clopidogrel in endotheliale functie van COPD-patiënten (NATHAN-NEVER)

• Epidemiologie Ischemische hartziekte (IHD) en chronische obstructieve longziekte (COPD) zijn respectievelijk de eerste en vierde doodsoorzaak in geïndustrialiseerde landen, goed voor 10-15% van het totale voor invaliditeit gecorrigeerde levensjaar (DALY). COPD komt veel voor bij IHD-patiënten, variërend van 5% tot 18%, met een hoge prevalentie van onderdiagnose (tot 87%). Tegelijkertijd is een derde van de sterfgevallen van COPD-patiënten toe te schrijven aan IHD en voor elke 10% afname van het geforceerde expiratoire volume in één seconde (FEV1), stijgt de cardiovasculaire (CV) mortaliteit met 28%.
• Prognostische implicatie van IHD-COPD-comorbiditeit Aanwezigheid van gelijktijdige COPD en IHD heeft een negatieve invloed op de kwaliteit van leven, ziekteprogressie en korte- en langetermijnuitkomsten. Na coronaire revascularisatie lopen patiënten met COPD een hoger risico op recidiverend myocardinfarct (MI), hartfalen (HF) en bloedingscomplicaties in vergelijking met patiënten zonder COPD. Dientengevolge is COPD een onafhankelijke voorspeller van mortaliteit bij MI-patiënten (HR 1,4; 95%CI 1,2-1,6). In een retrospectieve studie, met patiënten die percutane coronaire interventie (PCI) ondergingen met een follow-up van 4 jaar, was COPD een onafhankelijke risicofactor voor mortaliteit door alle oorzaken (odds ratio [OR], 1,79; 95%CI, 1,63-1,96 ), cardiale mortaliteit (OR 1,57; 95%CI, 1,35-1,81), en optreden van MI (OR 1,3; 95%CI, 1,14-1,47). Een andere prospectieve studie bij 5000 opeenvolgende patiënten met coronaire hartziekte (CAD) evalueerde de ziekenhuisperiode na PCI. Patiënten met COPD hadden een significant hogere incidentie van angina pectoris (p<0,001), aritmieën (p<0,001), samengestelde ernstige cardiale bijwerkingen (p<0,001) en langer ziekenhuisverblijf (p<0,001) dan patiënten zonder COPD. De analyse van de Charlson-index voor stabiele CAD-patiënten bevestigde dat de aanwezigheid van COPD sterk verband hield met overleving op lange termijn.
• Ontsteking, hypoxie en endotheliale disfunctie COPD wordt gekenmerkt door een toestand van chronische ontsteking van luchtwegen en vaten. Interleukine-6, C-reactief proteïne (CRP) en fibrinogeen zijn vaak verhoogd bij COPD en ze vergemakkelijken zowel endotheeldisfunctie als progressie van atherosclerose. Fibrinogeen induceert plaquegroei, stimuleert de adhesie van bloedplaatjes en witte bloedcellen aan de vaatwand en bevordert de proliferatie en migratie van spiercellen. Hogere plasmaspiegels van fibrinogeen houden rechtstreeks verband met een hoger risico op acuut coronair syndroom (ACS). CRP vergemakkelijkt de aanmaak van interleukinen en bevordert de ontstekingstoestand. Chronische hypoxie, die bijdraagt ​​aan endotheliale disfunctie en toenemende arteriële stijfheid, triggert bij kwetsbare proefpersonen de groei en destabilisatie van atherosclerotische plaques.
• Bloedplaatjesreactiviteit Verhoogde PR tijdens de behandeling is een bekende determinant van een slechte prognose bij PCI-patiënten en is significant hoger bij COPD-patiënten. Bij COPD-patiënten is het aantal bloedplaatjes hoger en wordt trombocytose geassocieerd met een verhoogde 1-jaarsmortaliteit (OR 1,53; 95% BI 1,03 tot 2,29, p=0,03).
• Ticagrelor Ticagrelor is een direct werkende, omgekeerd bindende remmer van de P2Y12-bloedplaatjesreceptor. Dubbele plaatjesaggregatieremmers (DAPT) met aspirine plus ticagrelor, in vergelijking met aspirine plus clopidogrel, verlaagt significant het aantal CV sterfte, myocardinfarct en/of beroerte. DAPT met ticagrelor is dan ook de door de richtlijn aanbevolen behandeling (klasse I) bij patiënten met ACS. Integendeel, DAPT met ticagrelor bij stabiele CAD-patiënten wordt niet aanbevolen. Dyspnoe is een bekende mogelijke bijwerking van ticagrelor en kan verband houden met circulerende verhoogde adenosinespiegels na toediening van ticagrelor. Een recente studie van Alexopoulos et al. rapporteerden dat COPD een belangrijke bepalende factor is voor slecht/afwezig voorschrijven van ticagrelor. Merk op dat Butler et al. aangetoond dat toediening van ticagrelor de longfunctie in rust en tijdens inspanning niet verandert bij patiënten met COPD. Bovendien worden door ticagrelor geïnduceerde hogere adenosineconcentraties beschouwd als het belangrijkste mechanisme van zijn "pleiotrope" effecten (zoals preventie van door ADP geïnduceerde samentrekking van vasculaire gladde spiercellen, verbetering van de perifere endotheliale functie en toename van endotheliale stikstofmonoxidesynthasefosforylering, vermindering van pro-inflammatoire trombine-geïnduceerde cytokines en de productie van chemokine tijdens ontsteking en stollingsactivatie).
• Onderzoekshypothese en grondgedachte voor het uitvoeren van dit onderzoek:

Veel onderzoeken tonen aan dat patiënten met COPD die PCI en stentimplantatie ondergaan een hoger risico lopen op bijwerkingen (overlijden, MI en stenttrombose, ST). Dit geldt zowel voor patiënten met ACS als voor patiënten met stabiele coronaire hartziekte (SCAD). Veel factoren kunnen deze bevinding verklaren. Ten eerste hebben COPD-patiënten een hogere bloedplaatjesreactiviteit (PR) tijdens de behandeling (zowel aspirine als clopidogrel). Ten tweede is het ontstekingsprofiel aanzienlijk verbeterd bij COPD, wat bijdraagt ​​aan een hogere PR en endotheliale disfunctie. Ten derde komt endotheliale disfunctie als gevolg van hypoxie, abnormale schuifspanning en ontsteking vaak voor bij COPD en kan de toename van acute gebeurtenissen na stentimplantatie verklaren. Patiënten die PCI en stentimplantatie ondergaan, moeten worden behandeld met DAPT om het risico op ST en recidiverend MI te minimaliseren. Volgens de huidige richtlijnen moet DAPT zo snel mogelijk worden gestart bij patiënten met ACS en op het tijdstip van PCI bij patiënten met SCAD. De huidige richtlijnen adviseerden de combinatie van aspirine en nieuwere P2Y12-remmers (ticagrelor of prasugrel) voor ACS-patiënten, terwijl aspirine en clopidogrel voor SCAD-patiënten. Er zijn geen gegevens die een andere strategie en/of aanpak ondersteunen bij COPD-patiënten die een PCI ondergaan. Ticagrelor, een nieuwe P2Y12-remmer, vertoonde een significant hogere bloedplaatjesremming in vergelijking met clopidogrel. Onlangs is de toediening van ticagrelor in verband gebracht met een positief effect op de endotheliale functie en een modulatie van pro-inflammatoire signalering. Deze acties worden gemedieerd door een significante invloed van de opname van adenosine. Deze bevindingen ondersteunen een mogelijk positief effect van ticagrelor bij COPD-patiënten die een PCI ondergaan voor SCAD. Vanwege hun comorbiditeit kunnen COPD-patiënten die PCI ondergaan voor SCAD worden beschouwd als vergelijkbaar met ACS-patiënten (hogere bloedplaatjesreactiviteit, chronische ontstekingsreactie, verhoogde endotheliale disfunctie). Dienovereenkomstig kunnen COPD-patiënten die een PCI ondergaan voor SCAD een groter voordeel halen uit ticagrelor in vergelijking met clopidogrel. Het doel van deze studie is om te evalueren of ticagrelor superieur is aan clopidogrel bij het verminderen van endotheliale disfunctie, PR en ontstekingsprofiel van patiënten met stabiele CAD en COPD.