Jämförelse av ticAgrelor vs. Clopidogrel i endoTelfunktion hos KOL-patienter (NATHAN-NEVER)

• Epidemiologi Ischemisk hjärtsjukdom (IHD) och kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) är den första respektive fjärde dödsorsaken i industriländer och står för 10-15 % av det totala invaliditetsjusterade levnadsåret (DALY). KOL är vanligt hos IHD-patienter, från 5 % till 18 %, med en hög prevalens av underdiagnostik (till 87 %). Samtidigt är en tredjedel av KOL-patienters dödsfall hänförliga till IHD och för varje 10 % minskning av forcerad utandningsvolym på en sekund (FEV1) ökar kardiovaskulär (CV) dödlighet med 28 %.
• Prognostisk implikation av IHD-KOL-komorbiditet Förekomst av samtidig KOL och IHD har en negativ inverkan på livskvalitet, sjukdomsprogression och kort- och långtidsutfall. Efter koronar revaskularisering löper patienter med KOL högre risk för återkommande hjärtinfarkt (MI), hjärtsvikt (HF) och blödningskomplikationer jämfört med patienter utan KOL. Följaktligen är KOL en oberoende prediktor för mortalitet hos hjärtinfarktpatienter (HR 1,4; 95 %CI 1,2-1,6). I en retrospektiv studie, inklusive patienter som genomgick perkutan kranskärlsintervention (PCI) med en 4-års uppföljning, var KOL en oberoende riskfaktor för dödlighet av alla orsaker (oddskvot [OR], 1,79; 95 %CI, 1,63-1,96 ), hjärtdödlighet (OR 1,57; 95 % CI, 1,35-1,81), och förekomst av MI (OR 1,3; 95 % CI, 1,14-1,47). En annan prospektiv studie på 5000 på varandra följande patienter med kranskärlssjukdom (CAD) utvärderade sjukhusperioden efter PCI. Patienter med KOL upplevde en signifikant högre incidens av angina (p<0,001), arytmier (p<0,001), sammansatta allvarliga hjärthändelser (p<0,001) och längre sjukhusvistelse (p<0,001) än patienter utan KOL. Analysen av Charlson-index för stabila CAD-patienter bekräftade att förekomsten av KOL var starkt relaterad till långtidsöverlevnad.
• Inflammation, hypoxi och endoteldysfunktion KOL kännetecknas av ett tillstånd av kronisk inflammation i luftvägar och kärl. Interleukin-6, C-reaktivt protein (CRP) och fibrinogen är ofta förhöjda vid KOL och de underlättar både endoteldysfunktion och aterosklerosprogression. Fibrinogen inducerar placktillväxt, stimulerar trombocyter och vita blodkroppars vidhäftning till kärlväggen och främjar muskelcellsproliferation och migration. Högre plasmanivåer av fibrinogen är direkt relaterade till en högre risk för akut koronarsyndrom (ACS). CRP underlättar produktionen av interleukiner och främjar det inflammatoriska tillståndet. Kronisk hypoxi, som bidrar till endotelial dysfunktion och ökar arteriell stelhet, utlöser hos utsatta personer tillväxt och destabilisering av aterosklerotiska plack.
• Trombocytreaktivitet Förhöjd PR under behandling är en välkänd bestämningsfaktor för dålig prognos hos PCI-patienter och den är signifikant högre hos KOL-patienter. Hos KOL-patienter är trombocytantalet högre, och trombocytos är associerat med ökad 1-års mortalitet (OR 1,53; 95 % KI 1,03 till 2,29, p=0,03).
• Ticagrelor Ticagrelor är en direktverkande omvänt bindande hämmare av P2Y12-trombocytreceptorn. Dubbel antitrombocythämmande behandling (DAPT) med acetylsalicylsyra plus ticagrelor, jämfört med acetylsalicylsyra plus klopidogrel, minskar signifikant frekvensen av CV-död, hjärtinfarkt och/eller stroke. Följaktligen är DAPT med ticagrelor riktlinjens rekommenderade behandling (klass I) hos patienter med ACS. Tvärtom rekommenderas inte DAPT med ticagrelor hos stabila CAD-patienter. Dyspné är en väletablerad potentiell biverkning av ticagrelor och den kan vara relaterad till cirkulerande ökade adenosinnivåer efter administrering av ticagrelor. En färsk studie av Alexopoulos et al. rapporterade att KOL är en viktig faktor för dålig/frånvarande förskrivning av ticagrelor. Notera att Butler et al. visade att administrering av ticagrelor inte förändrar lungfunktionen i vila och under träning hos patienter med KOL. Dessutom anses ticagrelor-inducerade högre adenosinkoncentrationer vara huvudmekanismen för dess "pleiotropa" effekter (såsom förhindrande av ADP-inducerad kontraktion av vaskulära glatta muskelceller, förbättring av perifer endotelfunktion och ökning av endotelial kväveoxidsyntas-fosforylering, minskning av pro-inflammatoriska trombininducerade cytokiner och kemokinproduktion under inflammation och koagulationsaktivering).
• Forskningshypotes och skäl för att genomföra denna studie:

Många studier visar att patienter med KOL som genomgår PCI och stentimplantation löper högre risk för biverkningar (död, hjärtinfarkt och stenttrombos, ST). Detta gäller både för patienter med ACS och stabil kranskärlssjukdom (SCAD). Många faktorer kan förklara detta fynd. För det första har KOL-patienter en högre trombocytreaktivitet (PR) under behandling (både aspirin och klopidogrel). För det andra förbättras inflammationsprofilen avsevärt vid KOL, vilket bidrar till högre PR och endoteldysfunktion. För det tredje är endoteldysfunktion på grund av hypoxi, onormal skjuvstress och inflammation vanligt vid KOL och kan förklara ökningen av akuta händelser efter stentimplantation. Patienter som får PCI och stentimplantation måste behandlas med DAPT för att minimera risken för ST och återkommande hjärtinfarkt. Enligt gällande riktlinjer bör DAPT påbörjas så snart som möjligt hos patienter med ACS och vid tidpunkten för PCI hos patienter med SCAD. Nuvarande riktlinjer rekommenderade associering av acetylsalicylsyra och nyare P2Y12-hämmare (ticagrelor eller prasugrel) för ACS-patienter, medan aspirin och klopidogrel för SCAD-patienter. Inga data stöder en annan strategi och/eller tillvägagångssätt hos KOL-patienter som genomgår PCI. Ticagrelor, en ny P2Y12-hämmare, visade en signifikant högre trombocythämning jämfört med klopidogrel. På senare tid har administrering av ticagrelor associerats med en positiv effekt på endotelfunktionen och en modulering av proinflammatorisk signalering. Dessa handlingar förmedlas av en betydande påverkan av adenosinupptaget. Dessa fynd stödjer en möjlig positiv effekt av ticagrelor hos KOL-patienter som genomgår PCI för SCAD. På grund av sin samsjuklighet kan KOL-patienter som genomgår PCI för SCAD anses likna ACS-patienter (högre blodplättsreaktivitet, kroniskt inflammatoriskt svar, förhöjd endoteldysfunktion). Följaktligen kan KOL-patienter som genomgår PCI för SCAD få en starkare fördel av ticagrelor jämfört med klopidogrel. Syftet med denna studie är att utvärdera om ticagrelor är överlägsen klopidogrel när det gäller att minska endoteldysfunktion, PR och inflammationsprofil hos patienter med stabil CAD och KOL.