Comparación de ticAgrelor vs. Clopidogrel en la función endotelial de pacientes con EPOC (NATHAN-NEVER)

• Epidemiología La cardiopatía isquémica (IHD) y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) son, respectivamente, la primera y cuarta causa de muerte en los países industrializados y representan el 10-15% del total de años de vida ajustados por discapacidad (DALY). La EPOC es frecuente en pacientes con CI, oscilando entre el 5% y el 18%, con una alta prevalencia de infradiagnóstico (hasta el 87%). Al mismo tiempo, un tercio de las muertes de pacientes con EPOC son atribuibles a la CI y por cada 10% de disminución del volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1), la mortalidad cardiovascular (CV) aumenta en un 28%.
• Implicación pronóstica de la comorbilidad CI-EPOC La presencia de EPOC y CI concomitantes tiene un impacto negativo en la calidad de vida, la progresión de la enfermedad y la evolución a corto y largo plazo. Después de la revascularización coronaria, los pacientes con EPOC tienen un mayor riesgo de infarto de miocardio (IM) recurrente, insuficiencia cardíaca (IC) y complicaciones hemorrágicas en comparación con los pacientes sin EPOC. En consecuencia, la EPOC es un predictor independiente de mortalidad en pacientes con IM (HR 1,4; IC95% 1,2-1,6). En un estudio retrospectivo, que incluyó pacientes sometidos a una intervención coronaria percutánea (ICP) con un seguimiento de 4 años, la EPOC fue un factor de riesgo independiente para la mortalidad por todas las causas (odds ratio [OR], 1,79; IC del 95 %, 1,63-1,96 ), mortalidad cardíaca (OR 1,57; IC95%, 1,35-1,81), y aparición de IM (OR 1,3; IC95%, 1,14-1,47). Otro estudio prospectivo sobre 5000 pacientes consecutivos con enfermedad de las arterias coronarias (EAC) evaluó el período de hospitalización después de la ICP. Los pacientes con EPOC experimentaron una incidencia significativamente mayor de angina (p<0,001), arritmias (p<0,001), eventos cardíacos adversos mayores compuestos (p<0,001) y estancia hospitalaria más prolongada (p<0,001) que los pacientes sin EPOC. El análisis del índice de Charlson para pacientes con EAC estable confirmó que la presencia de EPOC estaba fuertemente relacionada con la supervivencia a largo plazo.
• Inflamación, hipoxia y disfunción endotelial La EPOC se caracteriza por un estado de inflamación crónica de las vías respiratorias y los vasos. La interleucina-6, la proteína C reactiva (PCR) y el fibrinógeno suelen estar elevados en la EPOC y facilitan tanto la disfunción endotelial como la progresión de la aterosclerosis. El fibrinógeno induce el crecimiento de placa, estimula la adhesión de plaquetas y glóbulos blancos a la pared de los vasos y promueve la proliferación y migración de células musculares. Los niveles plasmáticos más altos de fibrinógeno están directamente relacionados con un mayor riesgo de síndrome coronario agudo (SCA). CRP facilita la producción de interleucinas y promueve el estado inflamatorio. La hipoxia crónica, que contribuye a la disfunción endotelial y aumenta la rigidez arterial, desencadena, en sujetos vulnerables, el crecimiento y la desestabilización de las placas ateroscleróticas.
• Reactividad plaquetaria La PR elevada durante el tratamiento es un determinante bien conocido de mal pronóstico en pacientes con PCI y es significativamente mayor en pacientes con EPOC. En los pacientes con EPOC, el recuento de plaquetas tiende a ser mayor y la trombocitosis se asocia con una mayor mortalidad a 1 año (OR 1,53; IC del 95 %: 1,03 a 2,29, p=0,03).
• Ticagrelor Ticagrelor es un inhibidor de unión inversa de acción directa del receptor de plaquetas P2Y12. La terapia antiplaquetaria dual (DAPT) con aspirina más ticagrelor, en comparación con aspirina más clopidogrel, reduce significativamente la tasa de muerte CV, infarto de miocardio y/o accidente cerebrovascular. Por tanto, el TAPD con ticagrelor es el tratamiento recomendado por las guías (clase I) en pacientes con SCA. Por el contrario, no se recomienda el TAPD con ticagrelor en pacientes con EAC estable. La disnea es un efecto secundario potencial bien establecido del ticagrelor y podría estar relacionado con el aumento de los niveles de adenosina circulantes después de la administración de ticagrelor. Un estudio reciente de Alexopoulos et al. informaron que la EPOC es un determinante importante de la prescripción deficiente/ausente de ticagrelor. Cabe destacar que Butler et al. demostraron que la administración de ticagrelor no altera la función pulmonar en reposo y durante el ejercicio en pacientes con EPOC. Además, las concentraciones más altas de adenosina inducidas por ticagrelor se consideran el principal mecanismo de sus efectos "pleiotrópicos" (como la prevención de la contracción inducida por ADP de las células del músculo liso vascular, la mejora de la función endotelial periférica y el aumento de la fosforilación de la sintasa de óxido nítrico endotelial, la reducción de la citocinas proinflamatorias inducidas por trombina y producción de quimiocinas durante la activación de la inflamación y la coagulación).
• Hipótesis de investigación y justificación para realizar este estudio:

Muchos estudios muestran que los pacientes con EPOC que se someten a PCI e implante de stent tienen un mayor riesgo de eventos adversos (muerte, infarto de miocardio y trombosis del stent, ST). Esto es cierto tanto para pacientes con SCA como para pacientes con enfermedad arterial coronaria estable (SCAD). Muchos factores pueden explicar este hallazgo. En primer lugar, los pacientes con EPOC tienen una mayor reactividad plaquetaria (PR) durante el tratamiento (tanto con aspirina como con clopidogrel). En segundo lugar, el perfil de inflamación mejora significativamente en la EPOC, lo que contribuye a una mayor tasa de RP y disfunción endotelial. En tercer lugar, la disfunción endotelial debida a hipoxia, tensión de cizallamiento anormal e inflamación es común en la EPOC y puede explicar el aumento de eventos agudos después de la implantación del stent. Los pacientes que reciben PCI e implantación de stent deben ser tratados con DAPT para minimizar el riesgo de ST e IM recurrente. De acuerdo con las guías actuales, el TAPD debe iniciarse lo antes posible en pacientes con SCA y en el momento de la ICP en pacientes con SCAD. Las guías actuales recomendaron la asociación de aspirina e inhibidores P2Y12 más nuevos (ticagrelor o prasugrel) para pacientes con SCA, mientras que aspirina y clopidogrel para pacientes con SCAD. No hay datos que respalden una estrategia y/o enfoque diferente en pacientes con EPOC que se someten a PCI. Ticagrelor, un nuevo inhibidor de P2Y12, mostró una inhibición plaquetaria significativamente mayor en comparación con clopidogrel. Recientemente, la administración de ticagrelor se ha asociado con un efecto positivo sobre la función endotelial y una modulación de la señalización proinflamatoria. Estas acciones están mediadas por una influencia significativa de la captación de adenosina. Estos hallazgos respaldan un posible efecto positivo de ticagrelor en pacientes con EPOC que se someten a PCI por SCAD. Debido a su comorbilidad, los pacientes con EPOC sometidos a ICP por SCAD pueden considerarse similares a los pacientes con SCA (mayor reactividad plaquetaria, respuesta inflamatoria crónica, disfunción endotelial aumentada). En consecuencia, los pacientes con EPOC sometidos a PCI por SCAD pueden obtener un mayor beneficio con ticagrelor en comparación con clopidogrel. El objetivo de este estudio es evaluar si el ticagrelor es superior al clopidogrel en la reducción de la disfunción endotelial, la IP y el perfil inflamatorio de pacientes con enfermedad coronaria estable y EPOC.