Confronto tra ticAgrelor vs. Clopidogrel nella funzione endoteliale dei pazienti con BPCO (NATHAN-NEVER)

• Epidemiologia La cardiopatia ischemica (IHD) e la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) sono rispettivamente la prima e la quarta causa di morte nei paesi industrializzati e rappresentano il 10-15% del totale dell'anno di vita aggiustato per la disabilità (DALY). La BPCO è comune nei pazienti con IHD, con una percentuale compresa tra il 5% e il 18%, con un'elevata prevalenza di sottodiagnosi (fino all'87%). Allo stesso tempo, un terzo dei decessi dei pazienti con BPCO è attribuibile a IHD e per ogni diminuzione del 10% del volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1), la mortalità cardiovascolare (CV) aumenta del 28%.
• Implicazione prognostica della comorbilità IHD-BPCO La presenza concomitante di BPCO e IHD ha un impatto negativo sulla qualità della vita, sulla progressione della malattia e sull'esito a breve e lungo termine. Dopo la rivascolarizzazione coronarica i pazienti con BPCO sono a più alto rischio di infarto miocardico ricorrente (MI), scompenso cardiaco (HF) e complicanze emorragiche rispetto ai pazienti senza BPCO. Di conseguenza, la BPCO è un predittore indipendente di mortalità nei pazienti con IM (HR 1,4; IC 95% 1,2-1,6). In uno studio retrospettivo, comprendente pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) con un follow-up di 4 anni, la BPCO era un fattore di rischio indipendente per la mortalità per tutte le cause (odds ratio [OR], 1,79; IC 95%, 1,63-1,96 ), mortalità cardiaca (OR 1,57; IC 95%, 1,35-1,81), e occorrenza di IM (OR 1,3; IC 95%, 1,14-1,47). Un altro studio prospettico su 5000 pazienti consecutivi con malattia coronarica (CAD) ha valutato il periodo di ricovero dopo PCI. I pazienti con BPCO hanno avuto un'incidenza significativamente maggiore di angina (p<0,001), aritmie (p<0,001), eventi cardiaci avversi maggiori compositi (p<0,001) e degenza ospedaliera prolungata (p<0,001) rispetto ai pazienti senza BPCO. L'analisi dell'indice di Charlson per i pazienti con CAD stabile ha confermato che la presenza di BPCO era fortemente correlata con la sopravvivenza a lungo termine.
• Infiammazione, ipossia e disfunzione endoteliale La BPCO è caratterizzata da uno stato di infiammazione cronica delle vie aeree e dei vasi. L'interleuchina-6, la proteina C-reattiva (CRP) e il fibrinogeno sono spesso elevati nella BPCO e facilitano sia la disfunzione endoteliale che la progressione dell'aterosclerosi. Il fibrinogeno induce la crescita della placca, stimola l'adesione delle piastrine e dei globuli bianchi alla parete dei vasi e promuove la proliferazione e la migrazione delle cellule muscolari. Livelli plasmatici più elevati di fibrinogeno sono direttamente correlati a un rischio più elevato di sindrome coronarica acuta (SCA). La CRP facilita la produzione di interleuchine e favorisce lo stato infiammatorio. L'ipossia cronica, contribuendo alla disfunzione endoteliale e all'aumento della rigidità arteriosa, innesca, nei soggetti vulnerabili, la crescita e la destabilizzazione delle placche aterosclerotiche.
• Reattività piastrinica L'aumento della PR durante il trattamento è un ben noto determinante della prognosi infausta nei pazienti con PCI ed è significativamente più elevato nei pazienti con BPCO. Nei pazienti con BPCO, la conta piastrinica tende ad essere più alta e la trombocitosi è associata a un aumento della mortalità a 1 anno (OR 1,53; IC 95% da 1,03 a 2,29, p=0,03).
• Ticagrelor Ticagrelor è un inibitore ad azione diretta con legame inverso del recettore delle piastrine P2Y12. La doppia terapia antipiastrinica (DAPT) con aspirina più ticagrelor, rispetto all'aspirina più clopidogrel, riduce significativamente il tasso di morte CV, infarto del miocardio e/o ictus. Di conseguenza, la DAPT con ticagrelor è il trattamento raccomandato dalle linee guida (classe I) nei pazienti con SCA. Al contrario, la DAPT con ticagrelor nei pazienti con CAD stabile non è raccomandata. La dispnea è un potenziale effetto collaterale ben consolidato del ticagrelor e potrebbe essere correlata all'aumento dei livelli circolanti di adenosina dopo la somministrazione di ticagrelor. Un recente studio di Alexopoulos et al. riferito che la BPCO è un fattore determinante della prescrizione scarsa/assente di ticagrelor. Da notare, Butler et al. dimostrato che la somministrazione di ticagrelor non altera la funzione polmonare a riposo e durante l'esercizio nei pazienti con BPCO. Inoltre, le maggiori concentrazioni di adenosina indotte da ticagrelor sono considerate il principale meccanismo dei suoi effetti "pleiotropici" (come la prevenzione della contrazione indotta dall'ADP delle cellule muscolari lisce vascolari, il miglioramento della funzione endoteliale periferica e l'aumento della fosforilazione dell'ossido nitrico sintasi endoteliale, la riduzione della citochine pro-infiammatorie indotte dalla trombina e produzione di chemochine durante l'infiammazione e l'attivazione della coagulazione).
• Ipotesi di ricerca e fondamento logico per lo svolgimento di questo studio:

Molti studi dimostrano che i pazienti con BPCO sottoposti a PCI e impianto di stent sono a maggior rischio di eventi avversi (morte, IM e trombosi dello stent, ST). Questo è vero sia per i pazienti con ACS che con malattia coronarica stabile (SCAD). Molti fattori possono spiegare questo risultato. In primo luogo, i pazienti con BPCO hanno una maggiore reattività piastrinica (PR) durante il trattamento (sia con aspirina che con clopidogrel). In secondo luogo, il profilo dell'infiammazione è significativamente migliorato nella BPCO, contribuendo a una maggiore PR e alla disfunzione endoteliale. In terzo luogo, la disfunzione endoteliale dovuta a ipossia, shear stress anormale e infiammazione è comune nella BPCO e può spiegare l'aumento degli eventi acuti dopo l'impianto di stent. I pazienti sottoposti a PCI e impianto di stent devono essere trattati con DAPT per ridurre al minimo il rischio di ST e infarto miocardico ricorrente. Secondo le attuali linee guida, la DAPT dovrebbe essere iniziata il prima possibile nei pazienti con ACS e al momento della PCI nei pazienti con SCAD. Le attuali linee guida raccomandano l'associazione di aspirina e nuovi inibitori P2Y12 (ticagrelor o prasugrel) per i pazienti con SCA, mentre aspirina e clopidogrel per i pazienti con SCAD. Nessun dato supporta una diversa strategia e/o approccio nei pazienti con BPCO sottoposti a PCI. Ticagrelor, un nuovo inibitore P2Y12, ha mostrato un'inibizione piastrinica significativamente più elevata rispetto a clopidogrel. Recentemente, la somministrazione di ticagrelor è stata associata ad un effetto positivo sulla funzione endoteliale e ad una modulazione della segnalazione proinfiammatoria. Queste azioni sono mediate da una significativa influenza dell'assorbimento di adenosina. Questi risultati supportano un possibile effetto positivo del ticagrelor nei pazienti con BPCO sottoposti a PCI per SCAD. A causa della loro comorbidità, i pazienti con BPCO sottoposti a PCI per SCAD possono essere considerati simili ai pazienti con SCA (maggiore reattività piastrinica, risposta infiammatoria cronica, disfunzione endoteliale accentuata). Di conseguenza, i pazienti con BPCO sottoposti a PCI per SCAD possono ottenere un beneficio maggiore da ticagrelor rispetto a clopidogrel. Lo scopo di questo studio è valutare se ticagrelor sia superiore a clopidogrel nel ridurre la disfunzione endoteliale, PR e il profilo infiammatorio dei pazienti con CAD e BPCO stabili.