治療歴のあるEGFR陽性の進行性または転移性非小細胞肺癌患者の治療におけるオシメルチニブとナビトクラックス
2024年8月20日 更新者：National Cancer Institute (NCI)
最初のEGFRキナーゼ阻害剤に対する耐性後のEGFR変異非小細胞肺癌におけるNavitoclaxと組み合わせたAZD9291の第1B相試験
この第 Ib 相試験では、オシメルチニブと navitoclax を一緒に投与した場合の副作用と最適用量を研究し、治療歴のある上皮成長因子受容体 (EGFR) 陽性の非小細胞肺がん患者の治療にどの程度効果があるかを確認します。体内の他の場所 (転移性) または最初の EGFR キナーゼ阻害剤による以前の治療に反応しなかった。
オシメルチニブとナビトクラックスは、細胞増殖に必要な酵素の一部をブロックすることで、腫瘍細胞の増殖を止める可能性があります。
調査の概要
状態
完了
条件
詳細な説明
主な目的:
I. 以前の EGFR-チロシンキナーゼ阻害剤 (EGFR TKI) に対する抵抗性に続く EGFR 変異非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者における navitoclax と組み合わせたオシメルチニブ (AZD9291) の安全性と忍容性を決定すること。
Ⅱ． T790M を介した EGFR TKI に対する獲得耐性を有する患者に対する AZD9291 と navitoclax による治療の実現可能性を評価すること。
副次的な目的:
I. AZD9291 と navitoclax の組み合わせの薬物動態プロファイルを研究すること。
Ⅱ． 抗腫瘍活性を観察および記録する。
関連する目的:
I. EGFR変異肺がん患者の反応バイオマーカーとして血漿遺伝子型レベルを研究すること。
Ⅱ． アポトーシスの組織バイオマーカーと治療反応との関連性を調査すること。
概要: これは第 Ib 相の用量漸増試験であり、その後に用量拡大試験が続きます。
患者は、1～28日目にナビトクラクスを1日1回（QD）経口（PO）で投与され、4～28日目（用量拡大中は1～28日目）にオシメルチニブをPO QDで投与されます。 病気の進行や許容できない毒性がない限り、サイクルは 28 日ごとに繰り返されます。
試験治療の完了後、患者は 30 日間経過観察されます。
研究の種類
介入
入学 (実際)
27
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
-
-
California
-
Sacramento、California、アメリカ、95817
- University of California Davis Comprehensive Cancer Center
-
-
Colorado
-
Aurora、Colorado、アメリカ、80045
- UCHealth University of Colorado Hospital
-
-
Florida
-
Tampa、Florida、アメリカ、33612
- Moffitt Cancer Center
-
Tampa、Florida、アメリカ、33607
- Moffitt Cancer Center-International Plaza
-
-
Georgia
-
Atlanta、Georgia、アメリカ、30322
- Emory University Hospital/Winship Cancer Institute
-
-
Kentucky
-
Lexington、Kentucky、アメリカ、40536
- University of Kentucky/Markey Cancer Center
-
-
Maryland
-
Baltimore、Maryland、アメリカ、21287
- Johns Hopkins University/Sidney Kimmel Cancer Center
-
-
Massachusetts
-
Boston、Massachusetts、アメリカ、02215
- Dana-Farber Cancer Institute
-
Boston、Massachusetts、アメリカ、02115
- Brigham and Women's Hospital
-
Boston、Massachusetts、アメリカ、02114
- Massachusetts General Hospital Cancer Center
-
-
New Jersey
-
New Brunswick、New Jersey、アメリカ、08903
- Rutgers Cancer Institute of New Jersey
-
New Brunswick、New Jersey、アメリカ、08903
- Rutgers Cancer Institute of New Jersey-Robert Wood Johnson University Hospital
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill、North Carolina、アメリカ、27599
- UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
-
Durham、North Carolina、アメリカ、27710
- Duke University Medical Center
-
Raleigh、North Carolina、アメリカ、27609
- Duke Raleigh Hospital
-
-
Ohio
-
Columbus、Ohio、アメリカ、43210
- Ohio State University Comprehensive Cancer Center
-
-
Pennsylvania
-
Pittsburgh、Pennsylvania、アメリカ、15232
- University of Pittsburgh Cancer Institute (UPCI)
-
-
Virginia
-
Charlottesville、Virginia、アメリカ、22908
- University of Virginia Cancer Center
-
-
参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年歳以上 (大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
説明
包含基準:
- -組織学的に確認された非扁平上皮NSCLCで、進行性または転移性疾患を伴う不治の疾患
- -EGFR活性化変異（L858R、エクソン19欠失、G719X、L861Q）が陽性の以前のジェノタイピング
- EGFR TKIによる前治療後の進行;この 1 つの前治療ラインに加えて、追加の前治療ラインが許可されます。 -第三世代EGFR TKIによる前治療は、用量漸増段階では許可されていますが、拡大コホートでは許可されていません
- 以前のEGFR TKIで疾患が進行した後に実施された生検からの適切なアーカイブ組織;または登録前に新しい腫瘍生検を受ける意思がある（用量漸増部分については、ローカルアッセイを使用してT790Mステータスがすでに決定されている場合にのみ、この要件を免除できます）
- 1) EGFR-T790M 陽性の腫瘍があり、2) T790M 指向の EGFR TKI (例: AZD9291、ロシレチニブなど）; T790M 検査は、研究でローカルまたは中央で行うことができますが、ローカルで行う場合は、組織を中央で確認できるようにする必要があります
- 固形腫瘍における反応評価基準（RECIST 1.1）ごとの測定可能な疾患
- 任意の数の前治療が許可されます
- 年齢 >= 18 歳。 NSCLC は 18 歳未満の患者では非常にまれです。 AZD9291 を 18 歳未満の患者に navitoclax と組み合わせて使用した場合の投与量または有害事象のデータは現在入手できないため、子供はこの研究から除外されます。
- 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータス =< 1 (カルノフスキー >= 70%)
- -患者は経口剤形を飲み込む能力がなければなりません
- 3か月以上の平均余命
- 白血球 >= 3,000/mcL
- 絶対好中球数 >= 1,500/mcL
- ヘモグロビン >= 8.0 g/dL
- 血小板 >= 100,000/mcL
- 活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT)、プロトロンビン時間 (PT) =< 1.2 x 正常値の上限 (ULN)
- 総ビリルビン = < 1.5 x ULN (ギルバート症候群の患者は、血清ビリルビン > 1.5 x ULN)
- アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT])/アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) =< 3.0 x 機関 ULN
- クレアチニン =< 2.0 mg/dL または
- クレアチニンクリアランス >= 50 mL/分
発育中のヒト胎児に対するAZD9291とナビトクラックスの影響は不明です。このため、出産の可能性のある女性と男性は、研究参加前、研究参加期間中、女性は 3 か月間、男性は参加後 6 か月間、以下に挙げる方法のいずれかを使用して適切な避妊を行うことに同意する必要があります。 AZD9291 および/または navitoclax の最終投与日:
- 性交からの完全な禁欲（治験薬投与前の最低1回の完全な月経周期）
- 精管切除された男性被験者または女性被験者の精管切除されたパートナー
- -研究薬物投与前の少なくとも3か月間のホルモン避妊薬（経口、非経口、経皮または膣リング）; -被験者が現在ホルモン避妊薬を使用している場合、この研究中および研究完了後3か月間、バリア法も使用する必要があります
- 子宮内避妊器具 (IUD)
- 二重バリア法: 男性用コンドームと横隔膜または殺精子剤入り膣キャップ (避妊用スポンジ、ゼリーまたはクリーム)
- さらに、パートナーが妊娠している、または妊娠している可能性のある男性被験者 (精管切除された被験者を含む) は、研究期間中および治療完了後 6 か月間、コンドームを使用することに同意する必要があります。
- 出産の可能性のある女性は、治療開始前の7日以内に尿妊娠検査で陰性でなければなりません。女性は、外科的に無菌（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）および/または閉経後（少なくとも12か月間無月経）である場合、出産の可能性がないと見なされます。
- 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。
脳転移の既往歴のある患者は、次の場合に適格です。
- 脳転移は治療済み
- 患者は脳転移による無症候性です
- -脳転移の管理のために処方されたコルチコステロイドは、登録の少なくとも7日前に中止されました
- 脳転移は事前登録画像で安定している
- -患者は、最後の化学療法を完了している必要があります >= 3週間または放射線療法 >= 治験薬を受け取る前の2週間
- -患者は、以前の治療に起因する有害事象から=<グレード1まで回復している必要があります。ただし、脱毛症および感覚神経障害=<グレード2を除く
- -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲
除外基準:
- -プロトコル治療開始から21日以内の大手術
- -患者は、研究登録の少なくとも7日前に以前のEGFR-TKIを中止する必要があります
- 他の治験薬を投与されている患者
- -間質性肺疾患、薬物誘発性間質性肺疾患、ステロイド治療を必要とする放射線肺炎の過去の病歴、または臨床的にアクティブな間質性肺疾患の証拠
- -現在、シトクロムP450、ファミリー2、サブファミリーC、ポリペプチド8（CYP2C8）の強力な阻害剤であることが知られている薬またはハーブサプリメントを服用している（またはAZD9291の初回投与の少なくとも1週間前に使用を中止できない）患者および強力な阻害剤またはシトクロム P450、ファミリー 3、サブファミリー A、ポリペプチド 4 (CYP3A4) のインデューサーは不適格です。 -患者は、このプロトコルで治療を受ける少なくとも1週間前にこれらの化合物の使用を中止した場合に適格です
- 抗凝固療法または抗血小板療法を受けている患者は、ナビトクラクスによる血小板減少症のリスクがあるため除外されます。除外される薬剤には、ヘパリンまたは低分子量ヘパリン、ワルファリン、クロピドグレル、イブプロフェンおよびその他の非ステロイド系抗炎症薬 (NSAIDS)、チロフィバン、および血小板機能に影響を与えるその他の抗凝固薬、薬、またはハーブサプリメントが含まれます。被験者の輸液ラインの特許を維持するためのヘパリンの投与は許可されています。中心静脈カテーテルの開存性を維持するために使用される低用量の抗凝固薬は許可されています。 navitoclax の初回投与前 7 日間または navitoclax 投与中は、アスピリンの使用は許可されません。ただし、以前に血栓症予防のためにアスピリン療法を受けたことがある被験者は、血小板数が安定している場合 (>= 50,000/mm^3)、6 週間の navitoclax 投与で低用量 (すなわち、最大 100 mg QD) のアスピリンを再開することができます。 -アスピリン療法による治療に関するすべての決定は、治験責任医師と医療モニターによって決定されます
- -出血の素因となる基礎疾患を有する患者、または現在臨床的に重大な出血の兆候を示している患者
- -治験薬の初回投与前1年以内に非化学療法誘発性血小板減少症関連出血の最近の病歴がある患者
- -心血管疾患の重大な病歴を持つ患者（例、心筋梗塞[MI]、過去6か月の血栓または血栓塞栓イベント）
以下の心臓基準のいずれか：
- 平均安静補正 QT 間隔 (Frederica の式 [QTcF] を使用した QTc) > 470 ミリ秒
- -安静時心電図（ECG）のリズム、伝導、または形態における臨床的に重要な異常（例、完全な左脚ブロック、第3度心ブロック、第2度心ブロック）
- 先天性QT延長症候群またはQT延長症候群の家族歴
- -NSCLC以外の活動性悪性腫瘍を有する患者、または以前に治癒的に治療された悪性腫瘍を有する患者 研究期間中に再発のリスクが高い 限局性扁平上皮がんまたは基底細胞皮膚がんを除く
- -進行中または活動中の感染、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、心不整脈、吸収不良症候群または炎症性腸疾患などのAZD9291の吸収を制限する胃腸疾患または精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患を有する患者研究要件の遵守を制限する
- AZD9291 と navitoclax には催奇形性または流産作用の可能性があるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されます。 AZD9291 と navitoclax による母親の治療に続いて、授乳中の乳児に有害事象が発生する未知のリスクの可能性があるため、母親が AZD9291 と navitoclax で治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。
- -AZD9291（またはAZD9291と同様の化学構造またはクラスを持つ薬物）またはこれらの薬剤の賦形剤に対する過敏症の病歴
- AZD9291との薬物動態学的相互作用の可能性があるため、抗レトロウイルス療法を受けているヒト免疫不全ウイルス（HIV）の患者は不適格です
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
|
実験的：治療（ナビトクラックス、オシメルチニブ）
患者は、1～28日目にナビトクラクスのPO QDを受け、4～28日目にオシメルチニブのPO QDを受けます（用量拡大中は1～28日目）。
病気の進行や許容できない毒性がない場合、サイクルは28日ごとに繰り返されます
|
与えられたPO
他の名前：
与えられたPO
他の名前：
|
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
毒性の発生率（用量漸増）
時間枠：2年まで
|
毒性の発生率は、National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events バージョン 4.03 に従って等級付けされます。
有害事象の頻度と重症度は、関心のある頻繁に発生する深刻なイベントと重篤なイベントの詳細を示すカウントと割合を使用して集計されます。
有害事象は、経験したすべての有害事象を使用して要約されますが、担当医師が1つまたは両方の研究治療に起因する可能性がある、おそらくまたは確実に起因するとみなす有害事象のみを含むサブ分析を実施することができます。
|
2年まで
|
|
T790M陽性肺癌における併用療法の実現可能性（用量拡大）
時間枠：最長 12 週間 (3 サイクルの治療)
|
患者の少なくとも 50% が予想される投与期間と強度を達成したとして測定されます。
各薬物の総用量の> 75％で3コースの治療を完了した患者の割合が定量化されます。
併用投与は、患者の少なくとも 50% が予想される投与期間と強度 (95% 信頼区間 30%-70%) を達成した場合、実行可能であると見なされます。
|
最長 12 週間 (3 サイクルの治療)
|
二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
オシメルチニブと navitoclax の併用の薬物動態パラメーター (最大観察血漿薬物濃度、濃度-時間曲線下面積、定常状態でのトラフ薬物濃度、および半減期)
時間枠：投与前、navitoclax 投与の 1、2、4、6、および 8 時間後 (サイクル 1 の 3 日目およびサイクル 2 の 1 日目)
|
薬物動態の計算には、2 つの測定日の間の navitoclax の投与量の変化が考慮されます。
|
投与前、navitoclax 投与の 1、2、4、6、および 8 時間後 (サイクル 1 の 3 日目およびサイクル 2 の 1 日目)
|
|
客観的回答率
時間枠：治験薬完了後30日までのベースライン
|
固形腫瘍の反応評価基準（RECIST）によって評価されます。
20 人の患者の拡大コホートで計算され、T790M+ 肺癌で期待される奏効率 61% と比較されます。
|
治験薬完了後30日までのベースライン
|
|
EGFR T790M およびその他の EGFR 変異の血漿濃度の変化
時間枠：2年までのベースライン
|
EGFR T790M およびその他の EGFR 変異の血漿濃度の変化を探索的に研究し、画像上の腫瘍反応と比較します。
|
2年までのベースライン
|
|
腫瘍組織における BCL2-like 1 (BCL-XL) および BCL2-like 11 (apoptosis facilitator) (BIM) レベルなどのアポトーシスのバイオマーカー
時間枠：ベースライン
|
BCL-XL や BIM レベルなどのアポトーシスのバイオマーカーは、腫瘍組織で測定され、navitoclax が BCL-XL レベルが高く、アポトーシス応答が不十分な癌でより大きな活性を持つという仮説の下で、探索的な方法で応答と相関します。
|
ベースライン
|
協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
捜査官
- 主任研究者：Pasi A Janne、Dana-Farber - Harvard Cancer Center LAO
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2016年8月30日
一次修了 (実際)
2022年10月26日
研究の完了 (実際)
2023年12月4日
試験登録日
最初に提出
2015年8月10日
QC基準を満たした最初の提出物
2015年8月10日
最初の投稿 (推定)
2015年8月13日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2024年8月21日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2024年8月20日
最終確認日
2024年8月1日
詳しくは
本研究に関する用語
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。