Osimertinib og Navitoclax ved behandling av pasienter med EGFR-positiv tidligere behandlet avansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftet ikke-plateepitel NSCLC, med uhelbredelig avansert eller metastatisk sykdom
• Tidligere genotyping positiv for en EGFR-aktiverende mutasjon (L858R, ekson 19-sletting, G719X, L861Q)
• Progresjon etter tidligere behandling med en EGFR TKI; i tillegg til denne ene tidligere terapilinjen, er alle ytterligere tidligere terapilinjer tillatt; tidligere behandling med en tredjegenerasjons EGFR TKI er tillatt for doseeskaleringsfasen, men er ikke tillatt for ekspansjonskohorten
• Tilstrekkelig arkivvev fra en biopsi utført etter sykdomsprogresjon på tidligere EGFR TKI; eller villig til å gjennomgå en ny tumorbiopsi før registrering (for doseeskaleringsdelen kan bare dette kravet fravikes hvis T790M-status allerede er bestemt ved hjelp av en lokal analyse)
• Kun for doseekspansjonsdelen må pasienten: 1) ha en svulst som er EGFR-T790M positiv og 2) være behandlingsnaiv for T790M-rettet EGFR TKI (f.eks. AZD9291, rociletinib, etc); T790M-testing kan gjøres lokalt eller sentralt på studiet, men hvis det gjøres lokalt, må vev være tilgjengelig for sentral bekreftelse
• Målbar sykdom per responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST 1.1)
• Et hvilket som helst antall tidligere terapier er tillatt
• Alder >= 18 år. NSCLC er svært sjelden hos pasienter < 18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av AZD9291 i kombinasjon med navitoclax hos pasienter < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Pasienter må ha evnen til å svelge orale doseringsformer
• Forventet levetid på mer enn 3 måneder
• Leukocytter >= 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Hemoglobin >= 8,0 g/dL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT), protrombintid (PT) =< 1,2 x øvre normalgrense (ULN)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN (pasienter med Gilberts syndrom kan ha serumbilirubin > 1,5 x ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3,0 x institusjonell ULN
• Kreatinin =< 2,0 mg/dL ELLER
• Kreatininclearance >= 50 ml/min

• Effekten av AZD9291 og navitoclax på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon ved å bruke en av metodene som er oppført nedenfor før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og i 3 måneder for kvinner og 6 måneder for menn etter studien. dato for siste dose av AZD9291 og/eller navitoclax:

  • Total avholdenhet fra samleie (minimum én fullstendig menstruasjonssyklus før studiemedisinadministrasjon)
  • Vasektomisert mannlig subjekt eller vasektomisert partner av kvinnelige forsøkspersoner
  • Hormonelle prevensjonsmidler (oral, parenteral, transdermal eller vaginal ring) i minst 3 måneder før administrasjon av studiemedikamenter; hvis forsøkspersonen bruker et hormonell prevensjonsmiddel, bør hun også bruke en barrieremetode under denne studien og i 3 måneder etter at studien er fullført
  • Intrauterin enhet (IUD)
  • Dobbelbarrieremetode: mannlig kondom pluss mellomgulv eller vaginalhette med sæddrepende middel (prevensjonssvamp, gelé eller kremer)
  • I tillegg må mannlige forsøkspersoner (inkludert de som er vasektomisert) hvis partnere er gravide eller kan være gravide samtykke i å bruke kondom i løpet av studien og 6 måneder etter fullført behandling
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ uringraviditetstest innen 7 dager før behandlingsstart; kvinner vil bli ansett som ikke i fertil alder hvis de er kirurgisk sterile (bilateral ooforektomi eller hysterektomi) og/eller postmenopausale (amenoréiske i minst 12 måneder)
• Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart

• Pasienter med en tidligere historie med hjernemetastaser er kvalifisert forutsatt:

  • Hjernemetastasene er behandlet
  • Pasienten er asymptomatisk fra hjernemetastaser
  • Kortikosteroider foreskrevet for behandling av hjernemetastaser har blitt seponert minst 7 dager før registrering
  • Hjernemetastasene er stabile ved forhåndsregistrering
• Pasienter må ha fullført siste kjemoterapi >= 3 uker eller strålebehandling >= 2 uker før de får studiemedisiner
• Pasienter må ha kommet seg etter bivirkninger som kan tilskrives tidligere behandling til =< grad 1, bortsett fra alopecia og sensorisk nevropati =< grad 2
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Større operasjon innen 21 dager etter oppstart av protokollbehandling
• Pasienter må seponere tidligere EGFR-TKI minst 7 dager før studieregistrering
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Tidligere medisinsk historie med interstitiell lungesykdom, medikamentindusert interstitiell lungesykdom, strålingspneumonitt som krever steroidbehandling, eller bevis på klinisk aktiv interstitiell lungesykdom
• Pasienter som for tiden mottar (eller ikke kan slutte å bruke minst 1 uke før de får første dose av AZD9291) medisiner eller urtetilskudd som er kjent for å være potente hemmere av cytokrom P450, familie 2, underfamilie C, polypeptid 8 (CYP2C8) og potente hemmere eller induktorer av cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) er ikke kvalifiserte; Pasienter er kvalifisert hvis de slutter å bruke disse forbindelsene minst 1 uke før de mottar noen behandling i henhold til denne protokollen
• Pasienter som får antikoagulasjon eller anti-blodplatebehandling er ekskludert på grunn av risikoen for trombocytopeni med navitoklaks; ekskluderte midler inkluderer heparin eller lavmolekylært heparin, warfarin, klopidogrel, ibuprofen og andre ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDS), tirofiban og andre antikoagulanter, legemidler eller urtetilskudd som påvirker blodplatefunksjonen; administrasjon av heparin for å holde pasientens infusjonslinjer patent er tillatt; lavdose antikoagulasjonsmedisiner som brukes til å opprettholde åpenheten til et sentralt intravenøst ​​kateter er tillatt; aspirin vil ikke være tillatt innen 7 dager før den første dosen av navitoclax eller under administrering av navitoclax; forsøkspersoner som tidligere har mottatt aspirinbehandling for tromboseforebygging, kan imidlertid gjenoppta en lav dose (dvs. maksimalt 100 mg QD) av aspirin hvis blodplatetallet er stabilt (>= 50 000/mm^3) gjennom 6 ukers administrering av navitoklaks; alle avgjørelser angående behandling med aspirinbehandling vil bli bestemt av etterforskeren i samarbeid med den medisinske monitoren
• Pasienter med en underliggende tilstand som disponerer dem for blødning eller for tiden viser tegn på klinisk signifikant blødning
• Pasienter med en nylig historie med ikke-kjemoterapi-indusert trombocytopenisk-assosiert blødning innen 1 år før den første dosen av studiemedikamentet
• Pasienter med en betydelig historie med kardiovaskulær sykdom (f.eks. hjerteinfarkt [MI], trombotisk eller tromboembolisk hendelse de siste 6 månedene)

• Noen av følgende hjertekriterier:

  • Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTc ved bruk av Fredericas formel [QTcF]) > 470 msek.
  • Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvileelektrokardiogram (EKG) (f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk, andregrads hjerteblokk)
  • Medfødt langt QT-syndrom eller familiehistorie med langt QT-syndrom
• Pasienter med andre aktive maligniteter enn NSCLC eller pasienter med tidligere kurativt behandlet malignitet med høy risiko for tilbakefall i løpet av studieperioden med unntak av lokalisert plateepitel- eller basalcellehudkreft
• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, gastrointestinal sykdom som begrenser absorpsjon av AZD9291, slik som malabsorpsjonssyndrom eller inflammatorisk tarmsykdom eller psykiatrisk situasjon. som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi AZD9291 og navitoclax har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter; fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med AZD9291 og navitoclax, bør amming avbrytes hvis moren behandles med AZD9291 og navitoclax
• Anamnese med overfølsomhet overfor AZD9291 (eller legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som AZD9291) eller noen hjelpestoffer av disse midlene
• Pasienter med humant immunsviktvirus (HIV) på antiretroviral behandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med AZD9291