Az osimertinib és a Navitoclax EGFR-pozitív, korábban kezelt, előrehaladott vagy metasztatikus, nem kissejtes tüdőrákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Szövettanilag igazolt nem laphám NSCLC, gyógyíthatatlan előrehaladott vagy metasztatikus betegséggel
• Korábbi genotipizálás pozitív EGFR-aktiváló mutációra (L858R, 19-es exon deléció, G719X, L861Q)
• Előzetes EGFR TKI kezelés utáni progresszió; ezen az egy korábbi terápiavonalon kívül minden további korábbi terápia megengedett; a harmadik generációs EGFR TKI-vel történő előzetes kezelés megengedett a dózisemelési fázisban, de nem megengedett a bővítési kohorszban
• Megfelelő archív szövet egy biopsziából, amelyet a betegség előrehaladása után végeztek korábbi EGFR TKI-vel; vagy hajlandó új tumorbiopszián átesni a regisztráció előtt (csak a dózisemelési rész esetében lehet eltekinteni ettől a követelménytől, ha a T790M státuszt már meghatározták helyi teszttel)
• Csak a dóziskiterjesztéshez a páciensnek: 1) EGFR-T790M-pozitív daganata kell, hogy legyen, és 2) T790M-irányított EGFR TKI-val szemben kezeletlennek kell lennie (pl. AZD9291, rociletinib stb.); A T790M tesztelése történhet lokálisan vagy központilag a vizsgálat során, de ha helyben végzik, a szövetnek rendelkezésre kell állnia a központi megerősítéshez
• Mérhető betegség válaszonkénti értékelési kritériumai szilárd daganatokban (RECIST 1.1)
• Bármilyen számú előzetes terápia megengedett
• Életkor >= 18 év. Az NSCLC rendkívül ritka 18 évesnél fiatalabb betegeknél. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adagolási vagy nemkívánatos eseményekre vonatkozó adatok az AZD9291 és a navitoklax kombinációs alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• A betegeknek képesnek kell lenniük az orális adagolási formák lenyelésére
• 3 hónapnál hosszabb várható élettartam
• Leukociták >= 3000/mcL
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL
• Hemoglobin >= 8,0 g/dl
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT), protrombin idő (PT) = < 1,2-szerese a normál felső határának (ULN)
• Összes bilirubin = < 1,5 x ULN (a Gilbert-szindrómás betegek szérumbilirubinszintje > 1,5 x ULN)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) = < 3,0 x intézményi ULN
• Kreatinin = < 2,0 mg/dL VAGY
• Kreatinin-clearance >= 50 ml/perc

• Az AZD9291 és a navitoklax hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert; Emiatt a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy megfelelő fogamzásgátlást alkalmaznak az alábbiakban felsorolt ​​módszerek valamelyikével a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint nők esetében 3 hónapig, férfiak esetében pedig 6 hónapig a vizsgálatot követően. az AZD9291 és/vagy a navitoklax utolsó adagjának dátuma:

  • Teljes absztinencia a nemi aktustól (minimum egy teljes menstruációs ciklus a vizsgált gyógyszer beadása előtt)
  • Vasectomizált férfi alany vagy női alanyok vazektomizált partnere
  • Hormonális fogamzásgátlók (orális, parenterális, transzdermális vagy vaginális gyűrű) legalább 3 hónapig a vizsgált gyógyszer beadása előtt; ha az alany jelenleg hormonális fogamzásgátlót használ, a vizsgálat során és a vizsgálat befejezése után 3 hónapig gát módszert is kell alkalmaznia.
  • Méhen belüli eszköz (IUD)
  • Duplasoros módszer: férfi óvszer plusz membrán vagy hüvelykupak spermiciddel (fogamzásgátló szivacs, zselé vagy krém)
  • Ezen túlmenően azoknak a férfi alanyoknak (beleértve az vazectomizáltakat is), akiknek partnerei terhesek vagy terhesek lehetnek, bele kell egyezniük az óvszer használatába a vizsgálat idejére és a terápia befejezését követő 6 hónapig.
• Fogamzóképes korú nőknél negatív vizelet terhességi tesztet kell végezni a kezelés megkezdése előtt 7 napon belül; a nők nem tekinthetők fogamzóképesnek, ha műtétileg sterilek (kétoldali petefészek-eltávolítás vagy méheltávolítás) és/vagy posztmenopauzás (amenorrhoeás legalább 12 hónapig)
• Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.

• Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében agyi áttétek szerepeltek, jogosultak a következőkre:

  • Az agyi metasztázisokat kezelték
  • A beteg az agyi áttétek miatt tünetmentes
  • Az agyi metasztázisok kezelésére felírt kortikoszteroidok adását legalább 7 nappal a regisztráció előtt abbahagyták
  • Az agyi metasztázisok stabilak az előzetes regisztrációs képalkotás során
• A betegeknek az utolsó kemoterápiát >= 3 héttel vagy sugárkezelést >= 2 héttel a vizsgálati gyógyszerek beadása előtt kell elvégezniük
• A betegeknek fel kell gyógyulniuk a korábbi kezelésnek tulajdonítható nemkívánatos eseményekből =< 1. fokozat, kivéve az alopecia és a szenzoros neuropathia =< 2. fokozat
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

Kizárási kritériumok:

• Nagy műtét a protokollos kezelés megkezdését követő 21 napon belül
• A betegeknek fel kell függeszteniük a korábbi EGFR-TKI-t legalább 7 nappal a vizsgálatba való felvétel előtt
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak
• Intersticiális tüdőbetegség, gyógyszer által kiváltott intersticiális tüdőbetegség, szteroid kezelést igénylő sugárkezelést igénylő tüdőgyulladás, vagy klinikailag aktív intersticiális tüdőbetegség bármely bizonyítéka
• Azok a betegek, akik jelenleg kapnak (vagy nem tudják abbahagyni a használatát legalább 1 héttel az AZD9291 első adagjának beadása előtt) olyan gyógyszereket vagy gyógynövény-kiegészítőket, amelyekről ismert, hogy a citokróm P450, 2. család, C alcsalád, polipeptid 8 (CYP2C8) és erős inhibitorok, ill. a citokróm P450 induktorai, 3. család, A alcsalád, 4. polipeptid (CYP3A4) nem alkalmasak; A betegek akkor jogosultak erre, ha abbahagyják ezen vegyületek alkalmazását legalább 1 héttel a jelen protokoll szerinti bármely kezelés előtt
• Az antikoaguláns vagy thrombocyta-aggregáció ellenes terápiában részesülő betegek a thrombocytopenia kockázata miatt a navitoclax miatt kizártak; a kizárt szerek közé tartozik a heparin vagy az alacsony molekulatömegű heparin, a warfarin, a klopidogrél, az ibuprofén és más nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszer (NSAID), a tirofibán és más véralvadásgátlók, gyógyszerek vagy gyógynövény-kiegészítők, amelyek befolyásolják a vérlemezkék működését; megengedett a heparin beadása az alany infúziós vonalainak szabadalmaztatása érdekében; kis dózisú véralvadásgátló gyógyszerek, amelyek a központi intravénás katéter átjárhatóságának fenntartására szolgálnak, megengedettek; az aszpirin nem engedélyezett a navitoklax első adagját megelőző 7 napon belül vagy a navitoklax beadása alatt; mindazonáltal azok az alanyok, akik korábban kaptak aszpirin terápiát trombózis megelőzésére, folytathatják az alacsony dózisú (azaz maximum 100 mg QD) aszpirint, ha a thrombocytaszám stabil (>= 50 000/mm^3) a navitoklax 6 hetes beadása után; az aszpirin terápiával kapcsolatos minden döntést a vizsgáló határozza meg az orvosi monitorral együtt
• Vérzésre hajlamosító vagy jelenleg klinikailag jelentős vérzés jeleit mutató alapbetegségben szenvedő betegek
• Olyan betegek, akiknek a közelmúltban nem kemoterápia által kiváltott, thrombocytopeniával összefüggő vérzésük volt a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 1 éven belül
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében jelentős szív- és érrendszeri betegség szerepel (pl. myocardialis infarktus [MI], trombotikus vagy tromboembóliás esemény az elmúlt 6 hónapban)

• A következő szívkritériumok bármelyike:

  • Átlagos nyugalmi korrigált QT-intervallum (QTc Frederica képletével [QTcF]) > 470 msec
  • Bármilyen klinikailag fontos rendellenesség a nyugalmi elektrokardiogram (EKG) ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában (pl. teljes bal oldali köteg blokk, harmadfokú szívblokk, másodfokú szívblokk)
  • Veleszületett hosszú QT-szindróma vagy hosszú QT-szindróma a családban
• Az NSCLC-től eltérő aktív rosszindulatú daganatokban szenvedő betegek, vagy olyan betegek, akik korábban gyógyító kezeléssel kezeltek rosszindulatú daganatot, akiknél nagy a visszaesés kockázata a vizsgálati időszak alatt, kivéve a lokális laphámsejtes vagy bazálissejtes bőrrákot
• Kontrollálatlan interkurrens betegségben szenvedő betegek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, az AZD9291 felszívódását korlátozó gyomor-bélrendszeri betegséget, például felszívódási zavart vagy gyulladásos bélbetegséget vagy pszichiátriai betegséget/szociális helyzetet. ami korlátozná a tanulmányi követelményeknek való megfelelést
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mert az AZD9291 és a navitoklax potenciálisan teratogén vagy abortív hatást fejthet ki; mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya AZD9291-el és navitoklaxszal történő kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát AZD9291-el és navitoklaxszal kezelik.
• Az AZD9291-gyel (vagy az AZD9291-hez hasonló kémiai szerkezetű vagy osztályú gyógyszerekkel) vagy ezen szerek bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység anamnézisében
• Az antiretrovirális kezelésben részesülő humán immundeficiencia vírusban (HIV) szenvedő betegek nem jogosultak az AZD9291-gyel való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt.