Osimertinib et Navitoclax dans le traitement de patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé ou métastatique EGFR-positif précédemment traité

Critère d'intégration:

• CBNPC non squameux confirmé histologiquement, avec une maladie avancée ou métastatique incurable
• Génotypage antérieur positif pour une mutation activatrice de l'EGFR (L858R, délétion de l'exon 19, G719X, L861Q)
• Progression après traitement préalable par un ITK EGFR ; en plus de cette ligne de traitement antérieure, toute ligne de traitement antérieure supplémentaire est autorisée ; un traitement antérieur avec un TKI EGFR de troisième génération est autorisé pour la phase d'escalade de dose, mais n'est pas autorisé pour la cohorte d'expansion
• Tissu d'archives adéquat provenant d'une biopsie réalisée après progression de la maladie sur un TKI EGFR précédent ; ou disposé à subir une nouvelle biopsie tumorale avant l'enregistrement (pour la partie d'escalade de dose, seule cette exigence peut être levée si le statut T790M a déjà été déterminé à l'aide d'un test local)
• Pour la partie d'extension de dose uniquement, le patient doit : 1) avoir une tumeur positive à l'EGFR-T790M et 2) être naïf de traitement par l'ITK EGFR dirigé par T790M (par ex. AZD9291, rocilétinib, etc. ); Le test T790M peut être effectué localement ou centralement sur l'étude, mais s'il est effectué localement, le tissu doit être disponible pour une confirmation centrale
• Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST 1.1)
• N'importe quel nombre de thérapies antérieures est autorisé
• Âge >= 18 ans. Le NSCLC est extrêmement rare chez les patients de < 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation de l'AZD9291 en association avec le navitoclax chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Les patients doivent avoir la capacité d'avaler des formes posologiques orales
• Espérance de vie supérieure à 3 mois
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Hémoglobine >= 8,0 g/dL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT), temps de prothrombine (PT) =< 1,2 x limite supérieure de la normale (ULN)
• Bilirubine totale =< 1,5 x LSN (les patients atteints du syndrome de Gilbert peuvent avoir une bilirubine sérique > 1,5 x LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3,0 x LSN institutionnelle
• Créatinine =< 2,0 mg/dL OU
• Clairance de la créatinine >= 50 mL/min

• Les effets de l'AZD9291 et du navitoclax sur le fœtus humain en développement sont inconnus ; pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate en utilisant l'une des méthodes énumérées ci-dessous avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude, et pendant 3 mois pour les femmes et 6 mois pour les hommes après la date de la dernière dose d'AZD9291 et/ou de navitoclax :

  • Abstinence totale de rapports sexuels (minimum un cycle menstruel complet avant l'administration du médicament à l'étude)
  • Sujet masculin vasectomisé ou partenaire vasectomisé de sujets féminins
  • Contraceptifs hormonaux (anneau oral, parentéral, transdermique ou vaginal) pendant au moins 3 mois avant l'administration du médicament à l'étude ; si le sujet utilise actuellement un contraceptif hormonal, elle doit également utiliser une méthode de barrière pendant cette étude et pendant 3 mois après la fin de l'étude
  • Dispositif intra-utérin (DIU)
  • Méthode à double barrière : préservatif masculin plus diaphragme ou cape vaginale avec spermicide (éponge, gelées ou crèmes contraceptives)
  • De plus, les sujets masculins (y compris ceux qui sont vasectomisés) dont les partenaires sont enceintes ou pourraient être enceintes doivent accepter d'utiliser des préservatifs pendant la durée de l'étude et 6 mois après la fin du traitement.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement ; les femmes seront considérées comme non en âge de procréer si elles sont chirurgicalement stériles (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie) et/ou post-ménopausées (aménorrhée depuis au moins 12 mois)
• Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

• Les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales sont éligibles à condition :

  • Les métastases cérébrales ont été traitées
  • Le patient est asymptomatique à cause des métastases cérébrales
  • Les corticostéroïdes prescrits pour la prise en charge des métastases cérébrales ont été arrêtés au moins 7 jours avant l'enregistrement
  • Les métastases cérébrales sont stables sur l'imagerie de pré-enregistrement
• Les patients doivent avoir terminé la dernière chimiothérapie >= 3 semaines ou la radiothérapie >= 2 semaines avant de recevoir les médicaments à l'étude
• Les patients doivent avoir récupéré d'événements indésirables attribuables à un traitement antérieur à =< grade 1, sauf pour l'alopécie et la neuropathie sensorielle =< grade 2
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Chirurgie majeure dans les 21 jours suivant le début du protocole de traitement
• Les patients doivent interrompre l'EGFR-TKI précédent au moins 7 jours avant l'inscription à l'étude
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Antécédents médicaux de maladie pulmonaire interstitielle, de maladie pulmonaire interstitielle d'origine médicamenteuse, de pneumonite radique nécessitant un traitement aux stéroïdes ou de toute preuve de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active
• Les patients recevant actuellement (ou incapables d'arrêter l'utilisation au moins 1 semaine avant de recevoir la 1ère dose d'AZD9291) des médicaments ou des suppléments à base de plantes connus pour être de puissants inhibiteurs du cytochrome P450, famille 2, sous-famille C, polypeptide 8 (CYP2C8) et de puissants inhibiteurs ou les inducteurs du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A, polypeptide 4 (CYP3A4) ne sont pas éligibles ; les patients sont éligibles s'ils arrêtent d'utiliser ces composés au moins 1 semaine avant de recevoir un traitement sur ce protocole
• Les patients recevant une anticoagulation ou un traitement antiplaquettaire sont exclus en raison du risque de thrombocytopénie avec le navitoclax ; les agents exclus comprennent l'héparine ou l'héparine de bas poids moléculaire, la warfarine, le clopidogrel, l'ibuprofène et d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), le tirofiban et d'autres anticoagulants, médicaments ou suppléments à base de plantes qui affectent la fonction plaquettaire ; l'administration d'héparine pour maintenir le brevet des lignes de perfusion du sujet est autorisée ; les médicaments anticoagulants à faible dose utilisés pour maintenir la perméabilité d'un cathéter intraveineux central sont autorisés ; l'aspirine ne sera pas autorisée dans les 7 jours précédant la première dose de navitoclax ou pendant l'administration de navitoclax ; cependant, les sujets qui ont déjà reçu un traitement à l'aspirine pour la prévention de la thrombose peuvent reprendre une faible dose (c'est-à-dire un maximum de 100 mg par jour) d'aspirine si la numération plaquettaire est stable (>= 50 000/mm^3) pendant 6 semaines d'administration de navitoclax ; toutes les décisions concernant le traitement par aspirine seront déterminées par l'investigateur en collaboration avec le moniteur médical
• Patients présentant une affection sous-jacente les prédisposant aux saignements ou présentant actuellement des signes de saignements cliniquement significatifs
• - Patients ayant des antécédents récents de saignement associé à la thrombocytopénie non induite par la chimiothérapie dans l'année précédant la première dose du médicament à l'étude
• Patients ayant des antécédents importants de maladie cardiovasculaire (par exemple, infarctus du myocarde [IM], événement thrombotique ou thromboembolique au cours des 6 derniers mois)

• L'un des critères cardiaques suivants :

  • Intervalle QT moyen corrigé au repos (QTc selon la formule de Frederica [QTcF]) > 470 msec
  • Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'électrocardiogramme (ECG) au repos (par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré, bloc cardiaque du deuxième degré)
  • Syndrome du QT long congénital ou antécédents familiaux de syndrome du QT long
• Patients atteints de tumeurs malignes actives autres que le NSCLC ou patients avec une tumeur maligne traitée de manière curative antérieure à haut risque de rechute pendant la période d'étude à l'exception des cancers cutanés épidermoïdes ou basocellulaires localisés
• Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, une maladie gastro-intestinale limitant l'absorption de l'AZD9291 telle qu'un syndrome de malabsorption ou une maladie inflammatoire de l'intestin ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiterait le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'AZD9291 et le navitoclax peuvent avoir des effets tératogènes ou abortifs ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par AZD9291 et navitoclax, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par AZD9291 et navitoclax
• Antécédents d'hypersensibilité à l'AZD9291 (ou à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire à l'AZD9291) ou à l'un des excipients de ces agents
• Les patients atteints du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec l'AZD9291