Osimertinib und Navitoclax bei der Behandlung von Patienten mit EGFR-positivem, vorbehandeltem fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigtes nicht-plattenepitheliales NSCLC mit unheilbarer fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung
• Vorherige Genotypisierung positiv für eine EGFR-aktivierende Mutation (L858R, Exon 19-Deletion, G719X, L861Q)
• Progression nach vorheriger Behandlung mit einem EGFR-TKI; zusätzlich zu dieser einen vorherigen Therapielinie sind alle weiteren vorherigen Therapielinien zulässig; eine vorherige Behandlung mit einem EGFR-TKI der dritten Generation ist für die Dosiseskalationsphase zulässig, jedoch nicht für die Expansionskohorte
• Ausreichendes Archivgewebe aus einer Biopsie, die nach Fortschreiten der Krankheit bei einem früheren EGFR-TKI durchgeführt wurde; oder bereit sind, sich vor der Registrierung einer neuen Tumorbiopsie zu unterziehen (nur für den Teil der Dosiseskalation kann auf diese Anforderung verzichtet werden, wenn der T790M-Status bereits mit einem lokalen Assay bestimmt wurde)
• Nur für den Teil der Dosiserweiterung muss der Patient: 1) einen EGFR-T790M-positiven Tumor haben und 2) gegenüber T790M-gerichtetem EGFR-TKI therapienaiv sein (z. AZD9291, Rociletinib usw.); T790M-Tests können lokal oder zentral in der Studie durchgeführt werden, aber wenn sie lokal durchgeführt werden, muss Gewebe zur zentralen Bestätigung verfügbar sein
• Bewertungskriterien für messbare Krankheit pro Ansprechen bei soliden Tumoren (RECIST 1.1)
• Es sind beliebig viele Vortherapien erlaubt
• Alter >= 18 Jahre. NSCLC ist bei Patienten < 18 Jahren äußerst selten. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von AZD9291 in Kombination mit Navitoclax bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Darreichungsformen zu schlucken
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Hämoglobin >= 8,0 g/dl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), Prothrombinzeit (PT) = < 1,2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN (Patienten mit Gilbert-Syndrom können Serumbilirubin > 1,5 x ULN haben)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3,0 x institutioneller ULN
• Kreatinin = < 2,0 mg/dL ODER
• Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min

• Die Auswirkungen von AZD9291 und Navitoclax auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für 3 Monate für Frauen und 6 Monate für Männer nach der Studie eine angemessene Empfängnisverhütung mit einer der unten aufgeführten Methoden anzuwenden Datum der letzten Dosis von AZD9291 und/oder Navitoclax:

  • Vollständige Abstinenz vom Geschlechtsverkehr (mindestens ein vollständiger Menstruationszyklus vor der Verabreichung des Studienmedikaments)
  • Vasektomiertes männliches Subjekt oder vasektomierter Partner weiblicher Subjekte
  • Hormonelle Kontrazeptiva (oral, parenteral, transdermal oder Vaginalring) für mindestens 3 Monate vor der Verabreichung des Studienmedikaments; Wenn die Patientin derzeit ein hormonelles Verhütungsmittel anwendet, sollte sie während dieser Studie und für 3 Monate nach Abschluss der Studie auch eine Barrieremethode anwenden
  • Intrauterinpessar (IUP)
  • Doppelbarrieremethode: Kondom für Männer plus Diaphragma oder Vaginalkappe mit Spermizid (Verhütungsschwamm, Gelees oder Cremes)
  • Darüber hinaus müssen männliche Probanden (einschließlich derjenigen, die Vasektomie erhalten haben), deren Partner schwanger sind oder schwanger sein könnten, der Verwendung von Kondomen für die Dauer der Studie und 6 Monate nach Abschluss der Therapie zustimmen
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest im Urin haben; Frauen gelten als nicht gebärfähig, wenn sie chirurgisch steril (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) und/oder postmenopausal (mindestens 12 Monate amenorrhoisch) sind.
• Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren

• Patienten mit einer Vorgeschichte von Hirnmetastasen sind förderfähig, vorausgesetzt:

  • Die Hirnmetastasen wurden behandelt
  • Der Patient ist von den Hirnmetastasen asymptomatisch
  • Kortikosteroide, die zur Behandlung von Hirnmetastasen verschrieben wurden, wurden mindestens 7 Tage vor der Registrierung abgesetzt
  • Die Hirnmetastasen sind bei der Vorregistrierungsbildgebung stabil
• Die Patienten müssen die letzte Chemotherapie >= 3 Wochen oder Strahlentherapie >= 2 Wochen vor Erhalt der Studienmedikamente abgeschlossen haben
• Die Patienten müssen sich von unerwünschten Ereignissen erholt haben, die auf eine vorherige Behandlung zurückzuführen sind, bis =< Grad 1, mit Ausnahme von Alopezie und sensorischer Neuropathie =< Grad 2
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Größere Operation innerhalb von 21 Tagen nach Beginn der Protokollbehandlung
• Die Patienten müssen den vorherigen EGFR-TKI mindestens 7 Tage vor der Aufnahme in die Studie absetzen
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• In der Vergangenheit aufgetretene interstitielle Lungenerkrankung, arzneimittelinduzierte interstitielle Lungenerkrankung, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erfordert, oder Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung
• Patienten, die derzeit Medikamente oder pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel erhalten (oder nicht in der Lage sind, die Anwendung mindestens 1 Woche vor Erhalt der 1. Dosis von AZD9291 zu beenden), die als starke Inhibitoren von Cytochrom P450, Familie 2, Unterfamilie C, Polypeptid 8 (CYP2C8) und starke Inhibitoren bekannt sind Induktoren von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4) sind nicht geeignet; Patienten sind berechtigt, wenn sie die Anwendung dieser Verbindungen mindestens 1 Woche vor einer Behandlung nach diesem Protokoll einstellen
• Patienten, die eine Antikoagulation oder eine Thrombozytenaggregationshemmung erhalten, sind aufgrund des Risikos einer Thrombozytopenie mit Navitoclax ausgeschlossen; ausgeschlossene Wirkstoffe umfassen Heparin oder Heparin mit niedrigem Molekulargewicht, Warfarin, Clopidogrel, Ibuprofen und andere nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDS), Tirofiban und andere Antikoagulantien, Medikamente oder pflanzliche Präparate, die die Blutplättchenfunktion beeinflussen; die Verabreichung von Heparin zur Aufrechterhaltung des Patents der Infusionsleitungen des Subjekts ist erlaubt; niedrig dosierte gerinnungshemmende Medikamente, die verwendet werden, um die Durchgängigkeit eines zentralen intravenösen Katheters aufrechtzuerhalten, sind erlaubt; Aspirin ist innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis von Navitoclax oder während der Verabreichung von Navitoclax nicht erlaubt; Patienten, die zuvor eine Aspirin-Therapie zur Thromboseprävention erhalten haben, können jedoch eine niedrige Aspirin-Dosis (d. h. maximal 100 mg QD) wieder aufnehmen, wenn die Thrombozytenzahlen über 6 Wochen der Navitoclax-Verabreichung stabil sind (>= 50.000/mm^3); Alle Entscheidungen bezüglich der Behandlung mit Aspirin werden vom Prüfarzt in Zusammenarbeit mit dem medizinischen Monitor getroffen
• Patienten mit einer zugrunde liegenden Erkrankung, die sie für Blutungen prädisponiert oder die derzeit Anzeichen einer klinisch signifikanten Blutung aufweisen
• Patienten mit einer kürzlich aufgetretenen nicht durch Chemotherapie induzierten thrombozytopeniebedingten Blutung innerhalb von 1 Jahr vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Patienten mit einer signifikanten Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z. B. Myokardinfarkt [MI], thrombotisches oder thromboembolisches Ereignis in den letzten 6 Monaten)

• Eines der folgenden kardialen Kriterien:

  • Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc nach Fredericas Formel [QTcF]) > 470 ms
  • Alle klinisch bedeutsamen Anomalien des Rhythmus, der Leitung oder der Morphologie des Ruhe-Elektrokardiogramms (EKG) (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades)
  • Angeborenes Long-QT-Syndrom oder Familiengeschichte des Long-QT-Syndroms
• Patienten mit anderen aktiven bösartigen Erkrankungen als NSCLC oder Patienten mit zuvor kurativ behandelter bösartiger Erkrankung mit hohem Rückfallrisiko während des Studienzeitraums, mit Ausnahme von lokalisiertem Plattenepithel- oder Basalzell-Hautkrebs
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Magen-Darm-Erkrankungen, die die Absorption von AZD9291 einschränken, wie z. B. ein Malabsorptionssyndrom oder entzündliche Darmerkrankungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen dies würde die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da AZD9291 und Navitoclax das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen haben; Da nach der Behandlung der Mutter mit AZD9291 und Navitoclax ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit AZD9291 und Navitoclax behandelt wird
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen AZD9291 (oder Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie AZD9291) oder jegliche Hilfsstoffe dieser Mittel
• Patienten mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) unter antiretroviraler Therapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit AZD9291 nicht geeignet