Osimertinib en Navitoclax bij de behandeling van patiënten met EGFR-positieve eerder behandelde gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigd niet-plaveiselcel NSCLC, met ongeneeslijke gevorderde of gemetastaseerde ziekte
• Voorafgaand genotypering positief voor een EGFR-activerende mutatie (L858R, exon 19 deletie, G719X, L861Q)
• Progressie na eerdere behandeling met een EGFR TKI; naast deze ene eerdere therapielijn zijn eventuele aanvullende eerdere therapielijnen toegestaan; eerdere behandeling met een EGFR TKI van de derde generatie is toegestaan ​​voor de dosisescalatiefase, maar is niet toegestaan ​​voor het expansiecohort
• Adequaat archiefweefsel van een biopsie uitgevoerd na progressie van de ziekte op eerdere EGFR TKI; of bereid zijn om voorafgaand aan de registratie een nieuwe tumorbiopsie te ondergaan (voor het dosisescalatiegedeelte kan alleen van deze vereiste worden afgezien als de T790M-status al is bepaald met behulp van een lokale test)
• Alleen voor het dosisuitbreidingsgedeelte moet de patiënt: 1) een tumor hebben die EGFR-T790M-positief is en 2) therapienaïef zijn voor T790M-gerichte EGFR TKI (bijv. AZD9291, rociletinib, enz.); T790M-testen kunnen lokaal of centraal tijdens het onderzoek worden uitgevoerd, maar als ze lokaal worden uitgevoerd, moet er weefsel beschikbaar zijn voor centrale bevestiging
• Meetbare ziekte volgens responsevaluatiecriteria bij solide tumoren (RECIST 1.1)
• Elk aantal eerdere therapieën is toegestaan
• Leeftijd >= 18 jaar. NSCLC is uiterst zeldzaam bij patiënten < 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van AZD9291 in combinatie met navitoclax bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Patiënten moeten orale doseringsvormen kunnen slikken
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Hemoglobine >= 8,0 g/dL
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), protrombinetijd (PT) =< 1,2 x bovengrens van normaal (ULN)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN (patiënten met het syndroom van Gilbert kunnen serumbilirubine > 1,5 x ULN hebben)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3,0 x institutionele ULN
• Creatinine =< 2,0 mg/dL OF
• Creatinineklaring >= 50 ml/min

• De effecten van AZD9291 en navitoclax op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend; om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken met behulp van een van de onderstaande methoden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek, en gedurende 3 maanden voor vrouwen en 6 maanden voor mannen na de datum van de laatste dosis AZD9291 en/of navitoclax:

  • Totale onthouding van geslachtsgemeenschap (minimaal één volledige menstruele cyclus voorafgaand aan toediening van het onderzoeksgeneesmiddel)
  • Gevasectomeerde mannelijke proefpersoon of gesteriliseerde partner van vrouwelijke proefpersonen
  • Hormonale anticonceptiva (orale, parenterale, transdermale of vaginale ring) gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; als de proefpersoon momenteel een hormonaal anticonceptiemiddel gebruikt, moet ze tijdens dit onderzoek en gedurende 3 maanden na voltooiing van het onderzoek ook een barrièremethode gebruiken
  • Intra-uterien apparaat (IUD)
  • Dubbele barrièremethode: mannencondoom plus diafragma of vaginaal kapje met zaaddodend middel (anticonceptiespons, gelei of crèmes)
  • Bovendien moeten mannelijke proefpersonen (inclusief diegenen die een vasectomie hebben ondergaan) van wie de partners zwanger zijn of zwanger zouden kunnen zijn, akkoord gaan met het gebruik van condooms voor de duur van het onderzoek en 6 maanden na voltooiing van de therapie.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voor aanvang van de behandeling een negatieve zwangerschapstest in de urine ondergaan; vrouwen worden niet in de vruchtbare leeftijd beschouwd als ze chirurgisch steriel zijn (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie) en/of postmenopauzaal zijn (amenorroïsch gedurende ten minste 12 maanden)
• Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.

• Patiënten met een voorgeschiedenis van hersenmetastasen komen in aanmerking op voorwaarde dat:

  • De hersenmetastasen zijn behandeld
  • De patiënt is asymptomatisch van de hersenmetastasen
  • Corticosteroïden voorgeschreven voor de behandeling van hersenmetastasen zijn minimaal 7 dagen voor registratie stopgezet
  • De hersenmetastasen zijn stabiel op pre-registratie beeldvorming
• Patiënten moeten de laatste chemotherapie >= 3 weken of radiotherapie >= 2 weken hebben voltooid voorafgaand aan het ontvangen van onderzoeksgeneesmiddelen
• Patiënten moeten hersteld zijn van bijwerkingen die te wijten zijn aan eerdere behandeling tot =< graad 1, behalve voor alopecia en sensorische neuropathie =< graad 2
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Grote operatie binnen 21 dagen na aanvang van de protocolbehandeling
• Patiënten moeten de eerdere EGFR-TKI ten minste 7 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving stopzetten
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Medische voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, door geneesmiddelen veroorzaakte interstitiële longziekte, bestralingspneumonitis die behandeling met steroïden vereist, of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte
• Patiënten die momenteel medicijnen of kruidensupplementen krijgen (of niet kunnen stoppen met het gebruik ten minste 1 week voordat ze de 1e dosis AZD9291 krijgen) waarvan bekend is dat ze krachtige remmers zijn van cytochroom P450, familie 2, subfamilie C, polypeptide 8 (CYP2C8) en krachtige remmers of inductoren van cytochroom P450, familie 3, subfamilie A, polypeptide 4 (CYP3A4) komen niet in aanmerking; patiënten komen in aanmerking als ze stoppen met het gebruik van deze verbindingen ten minste 1 week voordat ze een behandeling volgens dit protocol krijgen
• Patiënten die anticoagulantia of plaatjesaggregatieremmers krijgen, worden uitgesloten vanwege het risico op trombocytopenie met navitoclax; uitgesloten middelen zijn heparine of heparine met een laag molecuulgewicht, warfarine, clopidogrel, ibuprofen en andere niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), tirofiban en andere anticoagulantia, geneesmiddelen of kruidensupplementen die de bloedplaatjesfunctie beïnvloeden; toediening van heparine om patent op infuuslijnen van proefpersoon te behouden is toegestaan; laaggedoseerde anticoagulantia die worden gebruikt om de doorgankelijkheid van een centrale intraveneuze katheter te behouden, zijn toegestaan; aspirine is niet toegestaan ​​binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis navitoclax of tijdens toediening van navitoclax; proefpersonen die eerder aspirinetherapie hebben gekregen voor trombosepreventie, kunnen een lage dosis (d.w.z. maximaal 100 mg QD) aspirine hervatten als het aantal bloedplaatjes stabiel is (>= 50.000/mm^3) gedurende 6 weken navitoclax-toediening; alle beslissingen met betrekking tot behandeling met aspirinetherapie worden bepaald door de onderzoeker in samenwerking met de medische monitor
• Patiënten met een onderliggende aandoening die hen vatbaar maakt voor bloedingen of die momenteel tekenen van klinisch significante bloedingen vertonen
• Patiënten met een recente voorgeschiedenis van niet-chemotherapie-geïnduceerde trombocytopenische-geassocieerde bloedingen binnen 1 jaar voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Patiënten met een significante voorgeschiedenis van cardiovasculaire aandoeningen (bijv. myocardinfarct [MI], trombotische of trombo-embolische gebeurtenis in de afgelopen 6 maanden)

• Een van de volgende cardiale criteria:

  • Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTc met de formule van Frederica [QTcF]) > 470 msec
  • Alle klinisch belangrijke afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het elektrocardiogram (ECG) in rust (bijv. volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok, tweedegraads hartblok)
  • Aangeboren lang QT-syndroom of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom
• Patiënten met andere actieve maligniteiten dan NSCLC of patiënten met eerdere curatief behandelde maligniteiten met een hoog risico op terugval tijdens de onderzoeksperiode, met uitzondering van gelokaliseerde plaveiselcel- of basaalcelhuidkanker
• Patiënten met een ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, gastro-intestinale aandoeningen die de absorptie van AZD9291 beperken, zoals malabsorptiesyndroom of inflammatoire darmziekte of psychiatrische ziekte/sociale situaties dat zou de naleving van de studievereisten beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat AZD9291 en navitoclax mogelijk teratogene of abortieve effecten hebben; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met AZD9291 en navitoclax, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met AZD9291 en navitoclax
• Geschiedenis van overgevoeligheid voor AZD9291 (of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als AZD9291) of voor een van de hulpstoffen van deze middelen
• Patiënten met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) die antiretrovirale therapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met AZD9291