Osimertinib och Navitoclax vid behandling av patienter med EGFR-positiv tidigare behandlad avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bekräftad icke-skivamuskel NSCLC, med obotlig avancerad eller metastaserande sjukdom
• Tidigare genotypning positiv för en EGFR-aktiverande mutation (L858R, exon 19 deletion, G719X, L861Q)
• Progression efter tidigare behandling med en EGFR TKI; utöver denna ena tidigare terapilinje är alla ytterligare tidigare terapilinjer tillåtna; tidigare behandling med en tredje generationens EGFR TKI är tillåten för dosökningsfasen, men är inte tillåten för expansionskohorten
• Adekvat arkivvävnad från en biopsi utförd efter sjukdomsprogression på tidigare EGFR TKI; eller villig att genomgå en ny tumörbiopsi före registrering (för dosökningsdelen kan endast detta krav frångås om T790M-status redan har fastställts med hjälp av en lokal analys)
• Endast för dosexpansionsdelen måste patienten: 1) ha en tumör som är EGFR-T790M-positiv och 2) vara behandlingsnaiv mot T790M-riktad EGFR TKI (t.ex. AZD9291, rociletinib, etc); T790M-testning kan göras lokalt eller centralt vid studien, men om den görs lokalt måste vävnad finnas tillgänglig för central bekräftelse
• Mätbar sjukdom per svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST 1.1)
• Valfritt antal tidigare terapier är tillåtna
• Ålder >= 18 år. NSCLC är ytterst sällsynt hos patienter < 18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av AZD9291 i kombination med navitoclax hos patienter < 18 år, utesluts barn från denna studie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Patienterna måste ha förmågan att svälja orala beredningsformer
• Förväntad livslängd på mer än 3 månader
• Leukocyter >= 3 000/mcL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Hemoglobin >= 8,0 g/dL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT), protrombintid (PT) =< 1,2 x övre normalgräns (ULN)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN (patienter med Gilberts syndrom kan ha serumbilirubin > 1,5 x ULN)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxalättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 3,0 x institutionell ULN
• Kreatinin =< 2,0 mg/dL ELLER
• Kreatininclearance >= 50 ml/min

• Effekterna av AZD9291 och navitoclax på det växande mänskliga fostret är okända; av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män samtycka till att använda adekvat preventivmedel med någon av metoderna som anges nedan innan studiestart, under hela studiedeltagandet och i 3 månader för kvinnor och 6 månader för män efter datum för den sista dosen av AZD9291 och/eller navitoclax:

  • Total avhållsamhet från samlag (minst en fullständig menstruationscykel före studieläkemedelsadministrering)
  • Vasektomerad manlig försöksperson eller vasektomerad partner till kvinnliga försökspersoner
  • Hormonella preventivmedel (oral, parenteral, transdermal eller vaginal ring) i minst 3 månader före studieläkemedelsadministrering; om försökspersonen för närvarande använder ett hormonellt preventivmedel, bör hon också använda en barriärmetod under denna studie och i 3 månader efter studiens slutförande
  • Intrauterin enhet (IUD)
  • Dubbelbarriärmetod: manlig kondom plus diafragma eller slidkåpa med spermiedödande medel (preventivmedelssvamp, gelé eller krämer)
  • Dessutom måste manliga försökspersoner (inklusive de som är vasektomerade) vars partner är gravida eller kan vara gravida samtycka till att använda kondom under hela studien och 6 månader efter avslutad behandling
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt uringraviditetstest inom 7 dagar innan behandlingen påbörjas; kvinnor kommer att anses inte vara i fertil ålder om de är kirurgiskt sterila (bilateral ooforektomi eller hysterektomi) och/eller postmenopausala (amenorroiska i minst 12 månader)
• Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare

• Patienter med en tidigare historia av hjärnmetastaser är berättigade förutsatt:

  • Hjärnmetastaserna har behandlats
  • Patienten är asymptomatisk från hjärnmetastaser
  • Kortikosteroider som ordinerats för behandling av hjärnmetastaser har avbrutits minst 7 dagar före registrering
  • Hjärnmetastaserna är stabila vid förhandsregistrering
• Patienterna måste ha avslutat den senaste kemoterapin >= 3 veckor eller strålbehandling >= 2 veckor innan de får studieläkemedel
• Patienterna måste ha återhämtat sig från biverkningar hänförliga till tidigare behandling till =< grad 1, förutom alopeci och sensorisk neuropati =< grad 2
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Stor operation inom 21 dagar efter påbörjad protokollbehandling
• Patienter måste avbryta tidigare EGFR-TKI minst 7 dagar före studieregistreringen
• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Tidigare medicinsk historia av interstitiell lungsjukdom, läkemedelsinducerad interstitiell lungsjukdom, strålningspneumonit som kräver steroidbehandling eller något tecken på kliniskt aktiv interstitiell lungsjukdom
• Patienter som för närvarande får (eller inte kan sluta använda minst 1 vecka innan de får den första dosen av AZD9291) mediciner eller växtbaserade kosttillskott som är kända för att vara potenta hämmare av cytokrom P450, familj 2, underfamilj C, polypeptid 8 (CYP2C8) och potenta hämmare eller inducerare av cytokrom P450, familj 3, underfamilj A, polypeptid 4 (CYP3A4) är inte berättigade; patienter är berättigade om de slutar använda dessa föreningar minst 1 vecka innan de får någon behandling enligt detta protokoll
• Patienter som får antikoagulation eller anti-trombocytbehandling är uteslutna på grund av risken för trombocytopeni med navitoclax; exkluderade medel inkluderar heparin eller lågmolekylärt heparin, warfarin, klopidogrel, ibuprofen och andra icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAIDS), tirofiban och andra antikoagulantia, läkemedel eller örttillskott som påverkar trombocytfunktionen; administrering av heparin för att hålla patientens infusionsledningar patent är tillåten; lågdosantikoagulationsmediciner som används för att upprätthålla öppenheten hos en central intravenös kateter är tillåtna; aspirin kommer inte att tillåtas inom 7 dagar före den första dosen av navitoclax eller under administrering av navitoclax; försökspersoner som tidigare har fått aspirinbehandling för förebyggande av trombos kan dock återuppta en låg dos (dvs maximalt 100 mg QD) av aspirin om trombocytantalet är stabilt (>= 50 000/mm^3) under 6 veckors administrering av navitoklax; alla beslut angående behandling med acetylsalicylsyra kommer att avgöras av utredaren i samverkan med den medicinska monitorn
• Patienter med ett underliggande tillstånd som predisponerar dem för blödning eller för närvarande uppvisar tecken på kliniskt signifikant blödning
• Patienter med en nyligen anamnes på icke-kemoterapi-inducerad trombocytopeni-associerad blödning inom 1 år före den första dosen av studieläkemedlet
• Patienter med en betydande historia av kardiovaskulär sjukdom (t.ex. hjärtinfarkt [MI], trombotisk eller tromboembolisk händelse under de senaste 6 månaderna)

• Något av följande hjärtkriterier:

  • Genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (QTc med Fredericas formel [QTcF]) > 470 ms
  • Alla kliniskt viktiga avvikelser i rytm, ledning eller morfologi av viloelektrokardiogram (EKG) (t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock, andra gradens hjärtblock)
  • Medfödd långt QT-syndrom eller familjehistoria med långt QT-syndrom
• Patienter med andra aktiva maligniteter än NSCLC eller patienter med tidigare kurativt behandlad malignitet med hög risk för återfall under studieperioden med undantag för lokaliserad skivepitelcancer eller basalcellshudcancer
• Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, gastrointestinala sjukdomar som begränsar absorptionen av AZD9291 såsom malabsorptionssyndrom eller inflammatorisk tarmsjukdom eller psykiatrisk sjukdom som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom AZD9291 och navitoclax har potential för teratogena eller abortframkallande effekter; eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med AZD9291 och navitoclax, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med AZD9291 och navitoclax
• Tidigare överkänslighet mot AZD9291 (eller läkemedel med liknande kemisk struktur eller klass som AZD9291) eller något hjälpämne av dessa medel
• Patienter med humant immunbristvirus (HIV) på antiretroviral terapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med AZD9291