Osimertinib y Navitoclax en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado o metastásico previamente tratado con EGFR positivo

Criterios de inclusión:

• NSCLC no escamoso confirmado histológicamente, con enfermedad metastásica o avanzada incurable
• Genotipificación previa positiva para una mutación activadora de EGFR (L858R, deleción del exón 19, G719X, L861Q)
• Progresión después de un tratamiento previo con un EGFR TKI; además de esta línea previa de terapia, se permiten otras líneas anteriores de terapia; se permite el tratamiento previo con un TKI de EGFR de tercera generación para la fase de escalada de dosis, pero no para la cohorte de expansión
• Tejido de archivo adecuado de una biopsia realizada después de la progresión de la enfermedad en TKI de EGFR anterior; o dispuesto a someterse a una nueva biopsia de tumor antes del registro (para la parte de aumento de dosis solo se puede omitir este requisito si el estado de T790M ya se ha determinado mediante un ensayo local)
• Solo para la parte de expansión de la dosis, el paciente debe: 1) tener un tumor que sea EGFR-T790M positivo y 2) no haber recibido tratamiento previo con EGFR TKI dirigido por T790M (p. AZD9291, rociletinib, etc.); La prueba T790M se puede realizar local o centralmente en el estudio, pero si se realiza localmente, el tejido debe estar disponible para la confirmación central
• Enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST 1.1)
• Se permite cualquier número de terapias previas
• Edad >= 18 años. El NSCLC es extremadamente raro en pacientes < 18 años de edad. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de AZD9291 en combinación con navitoclax en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Los pacientes deben tener la capacidad de tragar formas de dosificación orales.
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Hemoglobina >= 8,0 g/dL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT), tiempo de protrombina (PT) = < 1,2 x límite superior normal (LSN)
• Bilirrubina total =< 1,5 x ULN (los pacientes con síndrome de Gilbert pueden tener bilirrubina sérica > 1,5 x ULN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) =< 3,0 x LSN institucional
• Creatinina =< 2,0 mg/dL O
• Depuración de creatinina >= 50 ml/min

• Se desconocen los efectos de AZD9291 y navitoclax en el feto humano en desarrollo; por este motivo, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados utilizando uno de los métodos que se enumeran a continuación antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 3 meses para las mujeres y 6 meses para los hombres después de la finalización del estudio. fecha de la última dosis de AZD9291 y/o navitoclax:

  • Abstinencia total de las relaciones sexuales (mínimo un ciclo menstrual completo antes de la administración del fármaco del estudio)
  • Sujeto masculino vasectomizado o pareja vasectomizada de sujetos femeninos
  • Anticonceptivos hormonales (anillo oral, parenteral, transdérmico o vaginal) durante al menos 3 meses antes de la administración del fármaco del estudio; si la sujeto está usando actualmente un anticonceptivo hormonal, también debe usar un método de barrera durante este estudio y durante los 3 meses posteriores a la finalización del estudio
  • Dispositivo intrauterino (DIU)
  • Método de doble barrera: preservativo masculino más diafragma o capuchón vaginal con espermicida (esponja anticonceptiva, jaleas o cremas)
  • Además, los sujetos masculinos (incluidos los vasectomizados) cuyas parejas estén embarazadas o puedan estar embarazadas deben aceptar usar condones durante la duración del estudio y los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento; se considerará que las mujeres no están en edad fértil si son quirúrgicamente estériles (ooforectomía o histerectomía bilateral) y/o posmenopáusicas (amenorreica durante al menos 12 meses)
• Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

• Los pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales son elegibles siempre que:

  • Las metástasis cerebrales han sido tratadas
  • El paciente se encuentra asintomático por las metástasis cerebrales.
  • Los corticosteroides prescritos para el tratamiento de metástasis cerebrales se han interrumpido al menos 7 días antes del registro
  • Las metástasis cerebrales son estables en las imágenes previas al registro
• Los pacientes deben haber completado la última quimioterapia >= 3 semanas o radioterapia >= 2 semanas antes de recibir los medicamentos del estudio
• Los pacientes deben haberse recuperado de los eventos adversos atribuibles al tratamiento previo a =< grado 1, excepto alopecia y neuropatía sensorial =< grado 2
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Cirugía mayor dentro de los 21 días posteriores al inicio del protocolo de tratamiento
• Los pacientes deben interrumpir el EGFR-TKI anterior al menos 7 días antes de la inscripción en el estudio
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requiere tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa
• Los pacientes que actualmente reciben (o no pueden dejar de usar al menos 1 semana antes de recibir la primera dosis de AZD9291) medicamentos o suplementos herbales conocidos por ser potentes inhibidores del citocromo P450, familia 2, subfamilia C, polipéptido 8 (CYP2C8) y potentes inhibidores o los inductores del citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4) no son elegibles; los pacientes son elegibles si dejan de usar estos compuestos al menos 1 semana antes de recibir cualquier tratamiento en este protocolo
• Los pacientes que reciben terapia anticoagulante o antiplaquetaria están excluidos debido al riesgo de trombocitopenia con navitoclax; los agentes excluidos incluyen heparina o heparina de bajo peso molecular, warfarina, clopidogrel, ibuprofeno y otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), tirofibán y otros anticoagulantes, medicamentos o suplementos herbales que afectan la función plaquetaria; se permite la administración de heparina para mantener permeables las líneas de infusión del sujeto; se permiten los medicamentos anticoagulantes en dosis bajas que se usan para mantener la permeabilidad de un catéter intravenoso central; no se permitirá la aspirina dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de navitoclax o durante la administración de navitoclax; sin embargo, los sujetos que hayan recibido previamente terapia con aspirina para la prevención de la trombosis, pueden reanudar una dosis baja (es decir, un máximo de 100 mg una vez al día) de aspirina si los recuentos de plaquetas son estables (>= 50 000/mm^3) durante 6 semanas de administración de navitoclax; todas las decisiones relacionadas con el tratamiento con aspirina serán determinadas por el investigador junto con el monitor médico
• Pacientes con una afección subyacente que los predispone al sangrado o que actualmente muestran signos de sangrado clínicamente significativo
• Pacientes con antecedentes recientes de hemorragia asociada a trombocitopenia no inducida por quimioterapia en el año anterior a la primera dosis del fármaco del estudio
• Pacientes con antecedentes significativos de enfermedad cardiovascular (p. ej., infarto de miocardio [IM], evento trombótico o tromboembólico en los últimos 6 meses)

• Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

  • Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc usando la fórmula de Frederica [QTcF]) > 470 ms
  • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del electrocardiograma (ECG) en reposo (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado)
  • Síndrome de QT largo congénito o antecedentes familiares de síndrome de QT largo
• Pacientes con neoplasias malignas activas que no sean NSCLC o pacientes con neoplasias malignas previas tratadas curativamente con alto riesgo de recaída durante el período de estudio, con la excepción de cánceres de piel de células escamosas o basocelulares localizados
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad gastrointestinal que limita la absorción de AZD9291, como síndrome de malabsorción o enfermedad inflamatoria intestinal o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque AZD9291 y navitoclax tienen el potencial de efectos teratogénicos o abortivos; Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con AZD9291 y navitoclax, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con AZD9291 y navitoclax.
• Historial de hipersensibilidad a AZD9291 (o medicamentos con una estructura química o clase similar a AZD9291) o cualquier excipiente de estos agentes
• Los pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en terapia antirretroviral no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con AZD9291