Osimertinib e Navitoclax nel trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato o metastatico precedentemente trattato con EGFR positivo

Criterio di inclusione:

• NSCLC non squamoso confermato istologicamente, con malattia avanzata o metastatica incurabile
• Precedente genotipizzazione positiva per una mutazione attivante dell'EGFR (L858R, delezione dell'esone 19, G719X, L861Q)
• Progressione dopo un precedente trattamento con un TKI dell'EGFR; oltre a questa linea di terapia precedente, sono consentite eventuali linee di terapia precedenti aggiuntive; il trattamento precedente con un TKI di EGFR di terza generazione è consentito per la fase di aumento della dose, ma non è consentito per la coorte di espansione
• Tessuto d'archivio adeguato da una biopsia eseguita dopo la progressione della malattia su precedente EGFR TKI; o disposti a sottoporsi a una nuova biopsia del tumore prima della registrazione (per la porzione di aumento della dose solo questo requisito può essere revocato se lo stato di T790M è già stato determinato utilizzando un test locale)
• Solo per la porzione di espansione della dose, il paziente deve: 1) avere un tumore positivo per EGFR-T790M e 2) essere naive al trattamento per EGFR TKI diretto da T790M (ad es. AZD9291, rociletinib, ecc.); Il test T790M può essere eseguito localmente o centralmente durante lo studio, ma se eseguito localmente, il tessuto deve essere disponibile per la conferma centrale
• Malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST 1.1)
• È consentito qualsiasi numero di terapie precedenti
• Età >= 18 anni. Il NSCLC è estremamente raro nei pazienti < 18 anni di età. Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di AZD9291 in combinazione con navitoclax in pazienti < 18 anni di età, i bambini sono esclusi da questo studio
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• I pazienti devono avere la capacità di deglutire forme di dosaggio orali
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Emoglobina >= 8,0 g/dL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), tempo di protrombina (PT) =< 1,2 x limite superiore della norma (ULN)
• Bilirubina totale = < 1,5 x ULN (i pazienti con sindrome di Gilbert possono avere bilirubina sierica > 1,5 x ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 3,0 x ULN istituzionale
• Creatinina =< 2,0 mg/dL OPPURE
• Clearance della creatinina >= 50 ml/min

• Gli effetti di AZD9291 e navitoclax sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione utilizzando uno dei metodi elencati di seguito prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 3 mesi per le donne e 6 mesi per gli uomini dopo il data dell'ultima dose di AZD9291 e/o navitoclax:

  • Astinenza totale dai rapporti sessuali (minimo un ciclo mestruale completo prima della somministrazione del farmaco in studio)
  • Soggetto maschio vasectomizzato o partner vasectomizzato di soggetti femmine
  • Contraccettivi ormonali (orali, parenterali, transdermici o anello vaginale) per almeno 3 mesi prima della somministrazione del farmaco in studio; se il soggetto sta attualmente utilizzando un contraccettivo ormonale, dovrebbe utilizzare anche un metodo di barriera durante questo studio e per 3 mesi dopo il completamento dello studio
  • Dispositivo intrauterino (IUD)
  • Metodo a doppia barriera: preservativo maschile più diaframma o cappuccio vaginale con spermicida (spugna contraccettiva, gelatine o creme)
  • Inoltre, i soggetti di sesso maschile (compresi quelli sottoposti a vasectomizzazione) le cui partner sono incinte o potrebbero esserlo devono accettare di utilizzare il preservativo per la durata dello studio e 6 mesi dopo il completamento della terapia
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento; le donne saranno considerate non fertili se chirurgicamente sterili (ooforectomia bilaterale o isterectomia) e/o in post-menopausa (amenorreica da almeno 12 mesi)
• Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante

• I pazienti con una precedente storia di metastasi cerebrali sono ammissibili a condizione che:

  • Le metastasi cerebrali sono state trattate
  • Il paziente è asintomatico per le metastasi cerebrali
  • I corticosteroidi prescritti per la gestione delle metastasi cerebrali sono stati interrotti almeno 7 giorni prima della registrazione
  • Le metastasi cerebrali sono stabili all'imaging pre-registrazione
• I pazienti devono aver completato l'ultima chemioterapia >= 3 settimane o radioterapia >= 2 settimane prima di ricevere i farmaci in studio
• I pazienti devono essersi ripresi da eventi avversi attribuibili al trattamento precedente a =< grado 1, ad eccezione di alopecia e neuropatia sensoriale =< grado 2
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Intervento chirurgico maggiore entro 21 giorni dall'inizio del trattamento del protocollo
• I pazienti devono interrompere il precedente EGFR-TKI almeno 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Anamnesi patologica pregressa di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che richiede trattamento steroideo o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva
• Pazienti attualmente in trattamento (o impossibilitati a interrompere l'uso almeno 1 settimana prima di ricevere la prima dose di AZD9291) farmaci o integratori a base di erbe noti per essere potenti inibitori del citocromo P450, famiglia 2, sottofamiglia C, polipeptide 8 (CYP2C8) e potenti inibitori o gli induttori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4) non sono idonei; i pazienti sono idonei se interrompono l'uso di questi composti almeno 1 settimana prima di ricevere qualsiasi trattamento su questo protocollo
• I pazienti sottoposti a terapia anticoagulante o antipiastrinica sono esclusi a causa del rischio di trombocitopenia con navitoclax; gli agenti esclusi includono eparina o eparina a basso peso molecolare, warfarin, clopidogrel, ibuprofene e altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), tirofiban e altri anticoagulanti, farmaci o integratori a base di erbe che influenzano la funzione piastrinica; è consentita la somministrazione di eparina per mantenere pervie le linee di infusione del soggetto; sono consentiti farmaci anticoagulanti a basso dosaggio utilizzati per mantenere la pervietà di un catetere centrale endovenoso; l'aspirina non sarà consentita nei 7 giorni precedenti la prima dose di navitoclax o durante la somministrazione di navitoclax; tuttavia, i soggetti che hanno ricevuto in precedenza una terapia con aspirina per la prevenzione della trombosi, possono riprendere una dose bassa (cioè, massimo 100 mg una volta al giorno) di aspirina se la conta piastrinica è stabile (>= 50.000/mm^3) per 6 settimane di somministrazione di navitoclax; tutte le decisioni relative al trattamento con la terapia con aspirina saranno determinate dallo sperimentatore in collaborazione con il monitor medico
• Pazienti con una condizione di base che li predispone al sanguinamento o che attualmente presentano segni di sanguinamento clinicamente significativo
• Pazienti con una storia recente di sanguinamento associato a trombocitopenia non indotto da chemioterapia entro 1 anno prima della prima dose del farmaco in studio
• Pazienti con una storia significativa di malattie cardiovascolari (ad esempio, infarto del miocardio [IM], evento trombotico o tromboembolico negli ultimi 6 mesi)

• Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

  • Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc utilizzando la formula di Frederica [QTcF]) > 470 msec
  • Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'elettrocardiogramma a riposo (ECG) (ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado)
  • Sindrome del QT lungo congenita o storia familiare di sindrome del QT lungo
• Pazienti con neoplasie attive diverse dal NSCLC o pazienti con precedente neoplasia maligna trattata in modo curativo ad alto rischio di recidiva durante il periodo di studio, ad eccezione dei tumori cutanei squamosi o basocellulari localizzati
• Pazienti con malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia gastrointestinale che limita l'assorbimento di AZD9291 come sindrome da malassorbimento o malattia infiammatoria intestinale o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbe il rispetto dei requisiti di studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché AZD9291 e navitoclax hanno il potenziale per effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con AZD9291 e navitoclax, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con AZD9291 e navitoclax
• Storia di ipersensibilità all'AZD9291 (o farmaci con struttura chimica o classe simile all'AZD9291) o a qualsiasi eccipiente di questi agenti
• I pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale non sono idonei a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con AZD9291