Osimertinib 和 Navitoclax 治疗既往接受过治疗的 EGFR 阳性晚期或转移性非小细胞肺癌患者

纳入标准：

• 经组织学证实的非鳞状 NSCLC，具有无法治愈的晚期或转移性疾病
• 先前的 EGFR 激活突变基因分型阳性（L858R、外显子 19 缺失、G719X、L861Q）
• 既往使用 EGFR TKI 治疗后进展；除了这一个先前的治疗线外，任何其他先前的治疗线都是允许的；允许在剂量递增阶段使用第三代 EGFR TKI 进行过先前治疗，但不允许用于扩展队列
• 在先前的 EGFR TKI 疾病进展后进行的活检中有足够的存档组织；或愿意在注册前接受新的肿瘤活检（对于剂量递增部分，如果已经使用局部检测确定了 T790M 状态，则可以免除此要求）
• 仅对于剂量扩展部分，患者必须：1) 有一个 EGFR-T790M 阳性的肿瘤和 2) 未接受过针对 T790M 的 EGFR TKI 治疗（例如 AZD9291、罗西替尼等）； T790M 测试可以在本地或集中在研究中进行，但如果在本地进行，则必须提供组织以供集中确认
• 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST 1.1) 的可测量疾病
• 允许任何数量的先前疗法
• 年龄 >= 18 岁。 NSCLC 在 18 岁以下的患者中极为罕见。 由于目前没有关于 AZD9291 与 navitoclax 联合用于 18 岁以下患者的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• 患者必须具有吞咽口服剂型的能力
• 预期寿命大于3个月
• 白细胞 >= 3,000/mcL
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
• 血红蛋白 >= 8.0 克/分升
• 血小板 >= 100,000/mcL
• 活化部分凝血活酶时间 (aPTT)、凝血酶原时间 (PT) =< 1.2 x 正常上限 (ULN)
• 总胆红素 =< 1.5 x ULN（吉尔伯特综合征患者的血清胆红素可能 > 1.5 x ULN）
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 3.0 x 机构 ULN
• 肌酐 =< 2.0 毫克/分升或
• 肌酐清除率 >= 50 mL/min

• AZD9291 和 navitoclax 对人类胎儿发育的影响尚不清楚；出于这个原因，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始之前使用下面列出的方法之一进行充分的避孕，在研究参与期间，女性持续 3 个月，男性持续 6 个月。 AZD9291 和/或 navitoclax 最后一剂的日期：

  • 完全戒除性交（研究药物给药前至少有一个完整的月经周期）
  • 男性受试者或女性受试者的输精管切除伴侣
  • 在研究药物给药前至少 3 个月服用激素避孕药（口服、肠胃外、透皮或阴道环）；如果受试者目前正在使用激素避孕药，她还应在本研究期间和研究完成后 3 个月内使用屏障方法
  • 宫内节育器 (IUD)
  • 双屏障法：男用避孕套加隔膜或带杀精剂的阴道帽（避孕海绵、果冻或乳膏）
  • 此外，伴侣怀孕或可能怀孕的男性受试者（包括输精管切除术的受试者）必须同意在研究期间和治疗完成后 6 个月内使用安全套
• 育龄妇女必须在开始治疗前 7 天内进行尿妊娠试验阴性；如果女性手术不育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）和/或绝经后（闭经至少 12 个月），则她们将被视为没有生育能力
• 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生

• 有脑转移病史的患者符合条件，前提是：

  • 脑转移已经治疗
  • 患者无脑转移症状
  • 用于治疗脑转移的皮质类固醇已在注册前至少 7 天停用
  • 脑转移在预注册成像上是稳定的
• 患者必须在接受研究药物之前完成 >= 3 周的最后一次化疗或 >= 2 周的放疗
• 患者必须已从先前治疗引起的不良事件中恢复至 =< 1 级，脱发和感觉神经病变除外 =< 2 级
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

• 开始方案治疗后 21 天内进行过大手术
• 患者必须在研究登记前至少 7 天停用之前的 EGFR-TKI
• 正在接受任何其他研究药物的患者
• 间质性肺病、药物引起的间质性肺病、需要类固醇治疗的放射性肺炎的既往病史，或任何临床活动性间质性肺病的证据
• 目前正在接受（或在接受第一剂 AZD9291 前至少 1 周不能停止使用）药物或草药补充剂的患者已知是细胞色素 P450、家族 2、亚家族 C、多肽 8 (CYP2C8) 和强效抑制剂或细胞色素 P450、家族 3、亚家族 A、多肽 4 (CYP3A4) 的诱导剂不符合条件；如果患者在接受本方案的任何治疗前至少 1 周停止使用这些化合物，则他们符合条件
• 接受抗凝或抗血小板治疗的患者被排除在外，因为 navitoclax 有血小板减少症的风险；排除的药物包括肝素或低分子肝素、华法林、氯吡格雷、布洛芬和其他非甾体抗炎药 (NSAIDS)、替罗非班和其他影响血小板功能的抗凝剂、药物或草药补充剂；允许给予肝素以保持受试者输液管路通畅；允许使用用于维持中央静脉导管通畅的低剂量抗凝药物；首次服用 navitoclax 前 7 天内或服用 navitoclax 期间不得服用阿司匹林；然而，如果血小板计数在 6 周的 navitoclax 给药期间稳定（>= 50,000/mm^3），那么先前接受阿司匹林治疗以预防血栓形成的受试者可以恢复低剂量（即最大 100 mg QD）阿司匹林；所有关于阿司匹林治疗的决定将由研究者与医学监测员共同决定
• 患有使他们容易出血或目前表现出临床显着出血迹象的潜在疾病的患者
• 研究药物首次给药前 1 年内近期有非化疗引起的血小板减少性相关出血病史的患者
• 有显着心血管疾病病史的患者（例如，过去 6 个月内的心肌梗死 [MI]、血栓形成或血栓栓塞事件）

• 任何以下心脏标准：

  • 平均静息校正 QT 间期（使用 Frederica 公式 [QTcF] 的 QTc）> 470 毫秒
  • 静息心电图 (ECG) 的节律、传导或形态的任何临床重要异常（例如，完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞、二度心脏传导阻滞）
  • 先天性长 QT 综合征或长 QT 综合征家族史
• 除局部鳞状细胞癌或基底细胞皮肤癌外，患有非小细胞肺癌以外的活动性恶性肿瘤患者或在研究期间有高复发风险的既往治愈性恶性肿瘤患者
• 患有无法控制的并发疾病的患者，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常、限制 AZD9291 吸收的胃肠道疾病，例如吸收不良综合征或炎症性肠病或精神疾病/社会状况这会限制对研究要求的遵守
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 AZD9291 和 navitoclax 具有潜在的致畸或流产作用；由于母亲接受 AZD9291 和 navitoclax 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 AZD9291 和 navitoclax 治疗，则应停止母乳喂养
• 对 AZD9291（或与 AZD9291 具有相似化学结构或类别的药物）或这些药物的任何赋形剂过敏史
• 接受抗逆转录病毒治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 患者不符合资格，因为它可能与 AZD9291 发生药代动力学相互作用