이전에 치료받은 EGFR 양성 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자 치료에서 오시머티닙과 Navitoclax

포함 기준:

• 치료가 불가능한 진행성 또는 전이성 질환이 있는 조직학적으로 확인된 비편평 NSCLC
• EGFR 활성화 돌연변이(L858R, 엑손 19 결실, G719X, L861Q)에 양성인 사전 유전자형
• EGFR TKI로 사전 치료 후 진행; 이 하나의 이전 치료 라인에 추가하여 이전의 추가 치료 라인이 허용됩니다. 3세대 EGFR TKI를 사용한 사전 치료는 용량 증량 단계에서 허용되지만 확장 코호트에서는 허용되지 않습니다.
• 이전 EGFR TKI에서 질병 진행 후 수행된 생검에서 얻은 적절한 보관 조직; 또는 등록 전에 새로운 종양 생검을 받을 의향이 있는 경우(용량 증량 부분의 경우 T790M 상태가 이미 로컬 분석을 사용하여 결정된 경우 이 요구 사항만 면제될 수 있음)
• 용량 확장 부분에 대해서만 환자는 1) EGFR-T790M 양성인 종양이 있어야 하고 2) T790M-지시 EGFR TKI에 대한 치료 경험이 없어야 합니다(예: AZD9291, 로실레티닙 등); T790M 검사는 연구 중에 국소적으로 또는 중앙 집중적으로 수행할 수 있지만, 국소적으로 수행하는 경우 중앙 확인을 위해 조직을 사용할 수 있어야 합니다.
• 고형종양 반응평가기준별 측정가능질환(RECIST 1.1)
• 이전 치료의 수는 얼마든지 허용됩니다.
• 나이 >= 18세. NSCLC는 18세 미만의 환자에서 극히 드뭅니다. 18세 미만 환자의 AZD9291과 나비토클락스의 병용에 대한 용량 또는 부작용 데이터가 현재 없기 때문에 소아는 이 연구에서 제외됩니다.
• Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 =< 1(Karnofsky >= 70%)
• 환자는 경구 투여 형태를 삼킬 수 있어야 합니다.
• 3개월 이상의 기대 수명
• 백혈구 >= 3,000/mcL
• 절대 호중구 수 >= 1,500/mcL
• 헤모글로빈 >= 8.0g/dL
• 혈소판 >= 100,000/mcL
• 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT), 프로트롬빈 시간(PT) =< 1.2 x 정상 상한(ULN)
• 총 빌리루빈 =< 1.5 x ULN(길버트 증후군 환자는 혈청 빌리루빈 > 1.5 x ULN을 가질 수 있음)
• 아스파르테이트 아미노전이효소(AST)(혈청 글루탐산 옥살로아세트산 전이효소[SGOT])/알라닌 아미노전이효소(ALT)(혈청 글루타메이트 피루베이트 전이효소[SGPT]) =< 3.0 x 기관 ULN
• 크레아티닌 =< 2.0mg/dL 또는
• 크레아티닌 청소율 >= 50mL/분

• 발달 중인 인간 태아에 대한 AZD9291 및 나비토클락스의 영향은 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유로, 가임 여성과 남성은 연구 시작 전, 연구 참여 기간 동안, 여성의 경우 3개월, 남성의 경우 6개월 동안 아래 나열된 방법 중 하나를 사용하여 적절한 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다. AZD9291 및/또는 나비토클락스의 마지막 투여 날짜:

  • 성교의 완전한 금욕(연구 약물 투여 전 최소 1회의 완전한 월경 주기)
  • 정관 수술을 받은 남성 피험자 또는 여성 피험자의 정관 수술 파트너
  • 연구 약물 투여 전 적어도 3개월 동안 호르몬 피임제(경구, 비경구, 경피 또는 질 링); 피험자가 현재 호르몬 피임제를 사용하고 있는 경우, 본 연구 동안 및 연구 완료 후 3개월 동안 장벽 방법도 사용해야 합니다.
  • 자궁 내 장치(IUD)
  • 이중 차단 방법: 남성용 콘돔과 질격막 또는 살정제가 함유된 질 캡(피임 스폰지, 젤리 또는 크림)
  • 또한 파트너가 임신 중이거나 임신 가능성이 있는 남성 피험자(정관 수술을 받은 사람 포함)는 연구 기간 동안 및 치료 완료 후 6개월 동안 콘돔 사용에 동의해야 합니다.
• 가임 여성은 치료 시작 전 7일 이내에 소변 임신 검사에서 음성이어야 합니다. 외과적으로 불임(양측 난소절제술 또는 자궁절제술) 및/또는 폐경 후(최소 12개월 동안 무월경) 여성은 가임 가능성이 없는 것으로 간주됩니다.
• 본 연구에 참여하는 동안 여성이 임신하거나 임신이 의심되는 경우 즉시 치료 의사에게 알려야 합니다.

• 이전에 뇌전이 병력이 있는 환자는 다음을 제공받을 자격이 있습니다.

  • 뇌 전이가 치료되었습니다
  • 환자는 뇌전이로 인한 무증상
  • 뇌 전이 관리를 위해 처방된 코르티코스테로이드는 등록 최소 7일 전에 중단되었습니다.
  • 사전 등록 영상에서 뇌 전이가 안정적임
• 환자는 연구 약물을 받기 전 마지막 화학 요법 >= 3주 또는 방사선 요법 >= 2주를 완료해야 합니다.
• 환자는 이전 치료에 기인한 부작용으로부터 =< 1등급으로 회복되어야 하며, 탈모증 및 감각 신경병증은 제외 =< 2등급
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력

제외 기준:

• 프로토콜 치료 시작 후 21일 이내 대수술
• 환자는 연구 등록 최소 7일 전에 이전 EGFR-TKI를 중단해야 합니다.
• 다른 조사 대상자를 받고 있는 환자
• 간질성 폐질환, 약물 유발성 간질성 폐질환, 스테로이드 치료가 필요한 방사선 폐렴 또는 임상적으로 활동성 간질성 폐질환의 과거 병력
• 시토크롬 P450, 패밀리 2, 서브패밀리 C, 폴리펩타이드 8(CYP2C8) 및 강력한 억제제의 강력한 억제제로 알려진 약물 또는 약초 ​​보조제를 현재 받고 있는(또는 AZD9291의 첫 번째 용량을 받기 최소 1주 전에 사용을 중단할 수 없는) 환자 또는 시토크롬 P450, 패밀리 3, 서브패밀리 A, 폴리펩타이드 4(CYP3A4)의 유도제는 부적격입니다. 환자는 이 프로토콜에 따라 치료를 받기 최소 1주일 전에 이러한 화합물의 사용을 중단하면 자격이 있습니다.
• 항응고제 또는 항혈소판 요법을 받는 환자는 나비토클락스로 인한 혈소판 감소증의 위험 때문에 제외됩니다. 제외된 제제에는 헤파린 또는 저분자량 헤파린, 와파린, 클로피도그렐, 이부프로펜 및 기타 비스테로이드성 항염증제(NSAIDS), 티로피반 및 기타 항응고제, 약물 또는 혈소판 기능에 영향을 미치는 약초 보조제가 포함됩니다. 피험자의 주입 라인 특허를 유지하기 위한 헤파린 투여가 허용됩니다. 중앙 정맥 카테터의 개통을 유지하는 데 사용되는 저용량 항응고제는 허용됩니다. 아스피린은 navitoclax의 첫 투여 전 7일 이내 또는 navitoclax 투여 중 허용되지 않습니다. 그러나 이전에 혈전증 예방을 위해 아스피린 요법을 받은 피험자는 혈소판 수가 안정되면(>= 50,000/mm^3) navitoclax 투여 6주 동안 아스피린의 저용량(즉, 최대 100mg QD)을 재개할 수 있습니다. 아스피린 치료에 관한 모든 결정은 의료 모니터와 함께 조사자가 결정합니다.
• 출혈에 걸리기 쉬운 기저 질환이 있거나 현재 임상적으로 유의한 출혈 징후를 보이는 환자
• 연구 약물의 첫 번째 투여 전 1년 이내에 비화학요법 유발성 혈소판 감소 관련 출혈의 최근 병력이 있는 환자
• 심혈관 질환의 상당한 병력이 있는 환자(예: 지난 6개월 동안 심근경색[MI], 혈전성 또는 혈전색전성 사건)

• 다음 심장 기준 중 하나:

  • 평균 휴지기 보정 QT 간격(Frederica의 공식을 사용한 QTc[QTcF]) > 470msec
  • 안정시 심전도(ECG)의 리듬, 전도 또는 형태의 임상적으로 중요한 이상(예: 완전한 좌각 차단, 3도 심장 차단, 2도 심장 차단)
  • 선천성 긴 QT 증후군 또는 긴 QT 증후군의 가족력
• NSCLC 이외의 활동성 악성 종양이 있는 환자 또는 국부 편평 세포 또는 기저 세포 피부암을 제외하고 연구 기간 동안 재발 위험이 높은 이전에 근치적 치료를 받은 악성 종양이 있는 환자
• 진행 중이거나 활성 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥, 흡수 장애 증후군 또는 염증성 장 질환과 같은 AZD9291의 흡수를 제한하는 위장 질환 또는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 조절되지 않는 병발성 질환이 있는 환자 연구 요구 사항 준수를 제한하는
• AZD9291 및 나비토클락스가 기형 유발 또는 낙태 효과를 일으킬 가능성이 있기 때문에 임산부는 이 연구에서 제외되었습니다. AZD9291 및 나비토클락스로 엄마를 치료한 후 2차적으로 수유 중인 영아에서 부작용에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있기 때문에, 엄마가 AZD9291 및 나비토클락스로 치료받는 경우 모유수유를 중단해야 합니다.
• AZD9291(또는 AZD9291과 화학 구조 또는 클래스가 유사한 약물) 또는 이러한 제제의 부형제에 대한 과민성 병력
• 항레트로바이러스 요법을 받고 있는 인체 면역결핍 바이러스(HIV) 환자는 AZD9291과의 약동학적 상호작용 가능성 때문에 부적격입니다.