Osimertinibi ja Navitoclax hoidettaessa potilaita, joilla on EGFR-positiivinen aiemmin hoidettu pitkälle edennyt tai metastaattinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti vahvistettu ei-squamous NSCLC, parantumaton pitkälle edennyt tai metastaattinen sairaus
• Aiempi genotyypitys positiivinen EGFR:ää aktivoivalle mutaatiolle (L858R, eksonin 19 deleetio, G719X, L861Q)
• Edistyminen aikaisemman EGFR TKI -hoidon jälkeen; tämän yhden aikaisemman hoitolinjan lisäksi kaikki muut aikaisemmat hoitolinjat ovat sallittuja; aiempi hoito kolmannen sukupolven EGFR TKI:llä on sallittu annoksen korotusvaiheessa, mutta ei sallittu laajennuskohortissa
• Riittävä arkistokudos koepalasta, joka tehtiin taudin etenemisen jälkeen aiemmalla EGFR TKI:llä; tai halukas tekemään uuden kasvainbiopsian ennen rekisteröintiä (ainoastaan ​​annoksen korotusosion osalta tästä vaatimuksesta voidaan luopua, jos T790M-status on jo määritetty paikallisella määrityksellä)
• Ainoastaan ​​annoksen laajennusosaa varten potilaalla on: 1) oltava kasvain, joka on EGFR-T790M-positiivinen ja 2) ei ole hoidettu T790M-ohjatun EGFR TKI:n suhteen (esim. AZD9291, rokiletinibi jne.); T790M-testaus voidaan tehdä paikallisesti tai keskitetysti tutkimuksessa, mutta jos se tehdään paikallisesti, kudoksen on oltava saatavilla keskitettyä vahvistusta varten
• Mitattavissa olevat sairauden vastekohtaiset arviointikriteerit kiinteissä kasvaimissa (RECIST 1.1)
• Mikä tahansa määrä aikaisempia hoitoja on sallittu
• Ikä >= 18 vuotta. NSCLC on erittäin harvinainen alle 18-vuotiailla potilailla. Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja annostelusta tai haittavaikutuksista AZD9291:n käytöstä yhdessä navitoklaxin kanssa alle 18-vuotiailla potilailla, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​= < 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Potilailla on oltava kyky niellä oraalisia annosmuotoja
• Odotettavissa oleva elinikä yli 3 kuukautta
• Leukosyytit >= 3000/mcl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mcl
• Hemoglobiini >= 8,0 g/dl
• Verihiutaleet >= 100 000/mcl
• Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT), protrombiiniaika (PT) = < 1,2 x normaalin yläraja (ULN)
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x ULN (Gilbertin oireyhtymää sairastavilla potilailla seerumin bilirubiini voi olla > 1,5 x ULN)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 3,0 x laitoksen ULN
• Kreatiniini = < 2,0 mg/dl TAI
• Kreatiniinipuhdistuma >= 50 ml/min

• AZD9291:n ja navitoklaksin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta; Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä jollakin alla luetelluista menetelmistä ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 3 kuukauden ajan naisilla ja 6 kuukauden ajan miehillä tutkimuksen jälkeen. viimeisen AZD9291- ja/tai navitoklax-annoksen päivämäärä:

  • Täydellinen pidättäytyminen seksistä (vähintään yksi täydellinen kuukautiskierto ennen tutkimuslääkkeen antamista)
  • Vasektomoitu mieskohde tai naispuolisten koehenkilöiden vasektomioitu kumppani
  • Hormonaaliset ehkäisyvälineet (suun kautta, parenteraalisesti, transdermaalisesti tai emättimen rengas) vähintään 3 kuukauden ajan ennen tutkimuslääkkeen antamista; jos koehenkilö käyttää parhaillaan hormonaalista ehkäisyä, hänen tulee käyttää myös estemenetelmää tämän tutkimuksen aikana ja 3 kuukauden ajan tutkimuksen päättymisen jälkeen
  • Kohdunsisäinen laite (IUD)
  • Kaksoisestemenetelmä: miesten kondomi sekä pallea tai emättimen korkki spermisidillä (ehkäisysieni, hyytelöt tai voiteet)
  • Lisäksi miespuolisten koehenkilöiden (mukaan lukien ne, joille on tehty vasektomia), joiden kumppanit ovat raskaana tai saattavat olla raskaana, on suostuttava käyttämään kondomia tutkimuksen ajan ja 6 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen virtsaraskaustesti 7 päivän kuluessa ennen hoidon aloittamista; naisia ​​ei pidetä hedelmällisessä iässä, jos he ovat kirurgisesti steriilejä (kahdenpuoleinen munanpoisto tai kohdunpoisto) ja/tai postmenopausaalisilla (menonorreaa vähintään 12 kuukautta)
• Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille

• Potilaat, joilla on aiemmin ollut aivometastaaseja, ovat kelpoisia, jos:

  • Aivometastaasit on hoidettu
  • Potilas on oireeton aivometastaaseista
  • Aivometastaasien hoitoon määrätyt kortikosteroidit on lopetettu vähintään 7 päivää ennen rekisteröintiä
  • Aivometastaasit ovat stabiileja ennakkorekisteröintikuvauksessa
• Potilaiden on saatava viimeinen kemoterapia >= 3 viikkoa tai sädehoito >= 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeiden saamista
• Potilaiden on täytynyt toipua aikaisemmasta hoidosta johtuvista haittatapahtumista =< asteeseen 1, paitsi hiustenlähtö ja sensorinen neuropatia =< aste 2
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit:

• Suuri leikkaus 21 päivän sisällä protokollahoidon aloittamisesta
• Potilaiden on lopetettava aikaisempi EGFR-TKI vähintään 7 päivää ennen tutkimukseen ilmoittautumista
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita
• Aiempi lääketieteellinen interstitiaalinen keuhkosairaus, lääkkeiden aiheuttama interstitiaalinen keuhkosairaus, steroidihoitoa vaativa säteilykeuhkotulehdus tai mikä tahansa näyttö kliinisesti aktiivisesta interstitiaalisesta keuhkosairaudesta
• Potilaat, jotka saavat parhaillaan (tai eivät pysty lopettamaan käyttöä vähintään 1 viikko ennen ensimmäisen AZD9291-annoksen saamista) lääkkeitä tai yrttilisäaineita, joiden tiedetään olevan tehokkaita sytokromi P450:n, perheen 2, alaryhmän C, polypeptidi 8:n (CYP2C8) estäjiä ja voimakkaita estäjiä tai sytokromi P450:n indusoijat, perhe 3, alaryhmä A, polypeptidi 4 (CYP3A4), eivät ole kelvollisia; potilaat ovat kelvollisia, jos he lopettavat näiden yhdisteiden käytön vähintään 1 viikko ennen minkään hoidon saamista tämän protokollan mukaisesti
• Potilaat, jotka saavat antikoagulaatiota tai verihiutaleiden vastaista hoitoa, on suljettu pois navitoklaxin aiheuttaman trombosytopenian riskin vuoksi. poissuljettuja aineita ovat hepariini tai pienimolekyylipainoinen hepariini, varfariini, klopidogreeli, ibuprofeeni ja muut ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet (NSAIDS), tirofibaani ja muut antikoagulantit, lääkkeet tai kasviperäiset lisäravinteet, jotka vaikuttavat verihiutaleiden toimintaan; hepariinin antaminen potilaan infuusiolinjojen patentin säilyttämiseksi on sallittua; pieniannoksiset antikoagulaatiolääkkeet, joita käytetään ylläpitämään keskuslaskimokatetrin läpinäkyvyyttä, ovat sallittuja; aspiriinia ei sallita 7 päivää ennen ensimmäistä navitoklax-annosta tai navitoklax-annon aikana; kuitenkin henkilöt, jotka ovat aiemmin saaneet aspiriinihoitoa tromboosin ehkäisyyn, voivat jatkaa pienen annoksen (eli enintään 100 mg QD) aspiriinia, jos verihiutaleiden määrä on vakaa (>= 50 000/mm^3) 6 viikon navitoklax-annon aikana; kaikki aspiriinihoitoa koskevat päätökset päättää tutkija yhdessä lääkärin kanssa
• Potilaat, joiden perussairaus altistaa verenvuodolle tai joilla on tällä hetkellä kliinisesti merkittävän verenvuodon merkkejä
• Potilaat, joilla on äskettäin esiintynyt ei-kemoterapiasta johtuvaa trombosytopeniaan liittyvää verenvuotoa vuoden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
• Potilaat, joilla on ollut merkittävä sydän- ja verisuonitauti (esim. sydäninfarkti [MI], tromboottinen tai tromboembolinen tapahtuma viimeisen 6 kuukauden aikana)

• Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä:

  • Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (QTc Frederican kaavalla [QTcF]) > 470 ms
  • Kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepoelektrokardiogrammin (EKG) rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa (esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos, toisen asteen sydänkatkos)
  • Synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä tai suvussa pitkä QT-oireyhtymä
• Potilaat, joilla on muita aktiivisia pahanlaatuisia kasvaimia kuin NSCLC tai potilaat, joilla on aiempaa parantavasti hoidettu pahanlaatuinen syöpä, joilla on korkea uusiutumisen riski tutkimusjakson aikana, lukuun ottamatta paikallisia okasolu- tai tyvisolusyöpää
• Potilaat, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, maha-suolikanavan sairaus, joka rajoittaa AZD9291:n imeytymistä, kuten imeytymishäiriö tai tulehduksellinen suolistosairaus tai psykiatrinen sairaus/sosiaalinen tilanne mikä rajoittaisi opiskeluvaatimusten noudattamista
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska AZD9291 ja navitoklax voivat aiheuttaa teratogeenisia tai aborttivaikutuksia; koska äidin AZD9291:llä ja navitoklaxilla hoidettaessa on olemassa tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville vauvoille, imettäminen on lopetettava, jos äitiä hoidetaan AZD9291:llä ja navitoklaxilla
• Aiempi yliherkkyys AZD9291:lle (tai lääkkeille, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne tai luokka kuin AZD9291) tai jollekin näiden aineiden apuaineille
• Potilaat, joilla on ihmisen immuunikatovirus (HIV) ja saavat antiretroviraalista hoitoa, eivät ole tukikelpoisia, koska AZD9291:n kanssa voi olla farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia.