Osimertinib og Navitoclax til behandling af patienter med EGFR-positiv tidligere behandlet avanceret eller metastatisk ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet ikke-pladeeplade NSCLC, med uhelbredelig fremskreden eller metastatisk sygdom
• Tidligere genotypebestemmelse positiv for en EGFR-aktiverende mutation (L858R, exon 19 deletion, G719X, L861Q)
• Progression efter forudgående behandling med en EGFR TKI; ud over denne ene tidligere terapilinje er enhver yderligere tidligere terapilinje tilladt; forudgående behandling med en tredjegenerations EGFR TKI er tilladt til dosiseskaleringsfasen, men er ikke tilladt for ekspansionskohorten
• Tilstrækkeligt arkivvæv fra en biopsi udført efter progression af sygdom på tidligere EGFR TKI; eller villig til at gennemgå en ny tumorbiopsi før registrering (for dosiseskaleringsdelen kan kun dette krav fraviges, hvis T790M-status allerede er blevet bestemt ved hjælp af et lokalt assay)
• Kun til dosisudvidelsesdelen skal patienten: 1) have en tumor, som er EGFR-T790M positiv og 2) være behandlingsnaiv over for T790M-rettet EGFR TKI (f.eks. AZD9291, rociletinib, etc); T790M-testning kan udføres lokalt eller centralt på studiet, men hvis det udføres lokalt, skal væv være tilgængeligt til central bekræftelse
• Målbar sygdom pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST 1.1)
• Et hvilket som helst antal tidligere terapier er tilladt
• Alder >= 18 år. NSCLC er yderst sjælden hos patienter under 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​AZD9291 i kombination med navitoclax til patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Patienter skal have evnen til at sluge orale doseringsformer
• Forventet levetid på mere end 3 måneder
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Hæmoglobin >= 8,0 g/dL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT), protrombintid (PT) =< 1,2 x øvre normalgrænse (ULN)
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN (patienter med Gilberts syndrom kan have serumbilirubin > 1,5 x ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3,0 x institutionel ULN
• Kreatinin =< 2,0 mg/dL ELLER
• Kreatininclearance >= 50 ml/min

• Virkningerne af AZD9291 og navitoclax på det udviklende menneskelige foster er ukendte; af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention ved hjælp af en af ​​nedenstående metoder før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer, og i 3 måneder for kvinder og 6 måneder for mænd efter dato for den sidste dosis af AZD9291 og/eller navitoclax:

  • Total afholdenhed fra samleje (minimum en komplet menstruationscyklus før studiets lægemiddeladministration)
  • Vasektomiseret mandlig forsøgsperson eller vasektomiseret partner til kvindelige forsøgspersoner
  • Hormonelle svangerskabsforebyggende midler (oral, parenteral, transdermal eller vaginal ring) i mindst 3 måneder før administration af studielægemidlet; hvis forsøgspersonen i øjeblikket bruger et hormonelt præventionsmiddel, bør hun også bruge en barrieremetode under denne undersøgelse og i 3 måneder efter undersøgelsens afslutning
  • Intrauterin enhed (IUD)
  • Dobbeltbarrieremetode: mandligt kondom plus mellemgulv eller vaginal hætte med sæddræbende middel (præventionssvamp, gelé eller cremer)
  • Derudover skal mandlige forsøgspersoner (inklusive dem, der er vasektomieret), hvis partnere er gravide eller kan være gravide, acceptere at bruge kondom i hele undersøgelsens varighed og 6 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ uringraviditetstest inden for 7 dage før påbegyndelse af behandlingen; kvinder vil blive betragtet som ikke i den fødedygtige alder, hvis de er kirurgisk sterile (bilateral ooforektomi eller hysterektomi) og/eller postmenopausale (amenoré i mindst 12 måneder)
• Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

• Patienter med en tidligere historie med hjernemetastaser er kvalificerede forudsat:

  • Hjernemetastaserne er blevet behandlet
  • Patienten er asymptomatisk fra hjernemetastaserne
  • Kortikosteroider ordineret til behandling af hjernemetastaser er blevet seponeret mindst 7 dage før registrering
  • Hjernemetastaserne er stabile på præregistreringsbilleddannelse
• Patienter skal have afsluttet sidste kemoterapi >= 3 uger eller strålebehandling >= 2 uger før de får undersøgelsesmedicin
• Patienterne skal være kommet sig fra bivirkninger, der kan tilskrives tidligere behandling til =< grad 1, bortset fra alopeci og sensorisk neuropati =< grad 2
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Større operation inden for 21 dage efter start af protokolbehandling
• Patienter skal seponere tidligere EGFR-TKI mindst 7 dage før studieindskrivning
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Tidligere sygehistorie med interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom, strålingspneumonitis, der kræver steroidbehandling, eller tegn på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom
• Patienter, der i øjeblikket modtager (eller ikke er i stand til at stoppe med at bruge mindst 1 uge før modtagelse af 1. dosis af AZD9291) medicin eller naturlægemidler, der vides at være potente hæmmere af cytokrom P450, familie 2, underfamilie C, polypeptid 8 (CYP2C8) og potente hæmmere eller inducere af cytochrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) er uegnede; patienter er berettigede, hvis de stopper brugen af ​​disse forbindelser mindst 1 uge før de modtager nogen form for behandling i henhold til denne protokol
• Patienter, der får antikoagulation eller anti-blodpladebehandling, er udelukket på grund af risikoen for trombocytopeni med navitoclax; udelukkede midler inkluderer heparin eller lavmolekylært heparin, warfarin, clopidogrel, ibuprofen og andre ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAIDS), tirofiban og andre antikoagulanter, lægemidler eller naturlægemidler, der påvirker blodpladefunktionen; administration af heparin for at holde patientens infusionslinjer patenteret er tilladt; lavdosis antikoagulerende medicin, der bruges til at opretholde åbenheden af ​​et centralt intravenøst ​​kateter, er tilladt; aspirin vil ikke være tilladt inden for 7 dage før den første dosis navitoclax eller under administration af navitoclax; forsøgspersoner, der tidligere har modtaget aspirinbehandling til tromboseforebyggelse, kan dog genoptage en lav dosis (dvs. maksimalt 100 mg QD) af aspirin, hvis trombocyttallet er stabilt (>= 50.000/mm^3) gennem 6 ugers administration af navitoclax; alle beslutninger vedrørende behandling med aspirinbehandling vil blive bestemt af investigator i samarbejde med den medicinske monitor
• Patienter med en underliggende tilstand, der disponerer dem for blødning eller i øjeblikket udviser tegn på klinisk signifikant blødning
• Patienter med en nylig anamnese med ikke-kemoterapi-induceret trombocytopenisk associeret blødning inden for 1 år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Patienter med en betydelig historie med kardiovaskulær sygdom (f.eks. myokardieinfarkt [MI], trombotisk eller tromboembolisk hændelse inden for de sidste 6 måneder)

• Et af følgende hjertekriterier:

  • Gennemsnitlig hvilekorrigeret QT-interval (QTc ved hjælp af Fredericas formel [QTcF]) > 470 msek.
  • Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi af hvilende elektrokardiogram (EKG) (f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, andengrads hjerteblok)
  • Medfødt langt QT-syndrom eller familiehistorie med langt QT-syndrom
• Patienter med andre aktive maligniteter end NSCLC eller patienter med tidligere kurativt behandlet malignitet med høj risiko for tilbagefald i undersøgelsesperioden med undtagelse af lokaliseret pladecelle- eller basalcellehudkræft
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, gastrointestinal sygdom, der begrænser absorptionen af ​​AZD9291 såsom et malabsorptionssyndrom eller inflammatorisk tarmsygdom eller psykiatrisk sygdom/social sygdom hvilket ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi AZD9291 og navitoclax har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med AZD9291 og navitoclax, bør amning ophøre, hvis moderen behandles med AZD9291 og navitoclax
• Anamnese med overfølsomhed over for AZD9291 (eller lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som AZD9291) eller andre hjælpestoffer af disse stoffer
• Patienter med humant immundefektvirus (HIV) i antiretroviral behandling er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med AZD9291