Ozymertynib i Navitoclax w leczeniu pacjentów z EGFR-dodatnim wcześniej leczonym zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzony niepłaskonabłonkowy NSCLC z nieuleczalną chorobą zaawansowaną lub z przerzutami
• Wcześniejsze genotypowanie dodatnie pod kątem mutacji aktywującej EGFR (L858R, delecja eksonu 19, G719X, L861Q)
• Progresja po wcześniejszym leczeniu TKI EGFR; oprócz tej jednej wcześniejszej linii terapii dozwolone są wszelkie dodatkowe wcześniejsze linie terapii; wcześniejsze leczenie TKI EGFR trzeciej generacji jest dozwolone w fazie zwiększania dawki, ale nie jest dozwolone w kohorcie ekspansji
• Odpowiednia archiwalna tkanka z biopsji wykonanej po progresji choroby na poprzedniej TKI EGFR; lub chcą poddać się nowej biopsji guza przed rejestracją (tylko w przypadku zwiększania dawki można odstąpić od tego wymogu, jeśli status T790M został już określony za pomocą lokalnego testu)
• Tylko w przypadku zwiększania dawki pacjent musi: 1) mieć guz z dodatnim wynikiem EGFR-T790M i 2) nie być wcześniej leczonym TKI EGFR kierowanym przez T790M (np. AZD9291, rocyletynib itp.); Test T790M można wykonać lokalnie lub centralnie podczas badania, ale jeśli jest wykonywany lokalnie, tkanka musi być dostępna do centralnego potwierdzenia
• Mierzalna choroba według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST 1.1)
• Dozwolona jest dowolna liczba wcześniejszych terapii
• Wiek >= 18 lat. NSCLC występuje niezwykle rzadko u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania AZD9291 w skojarzeniu z navitoclaksem u pacjentów w wieku < 18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Pacjenci muszą mieć możliwość połykania doustnych postaci dawkowania
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Hemoglobina >= 8,0 g/dl
• Płytki >= 100 000/ml
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT), czas protrombinowy (PT) =< 1,2 x górna granica normy (GGN)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x GGN (pacjenci z zespołem Gilberta mogą mieć stężenie bilirubiny w surowicy > 1,5 x GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 3,0 x ULN w placówce
• Kreatynina =< 2,0 mg/dL LUB
• Klirens kreatyniny >= 50 ml/min

• Wpływ AZD9291 i navitoclaksu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany; z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przy użyciu jednej z metod wymienionych poniżej przed przystąpieniem do badania, na czas trwania udziału w badaniu oraz przez 3 miesiące dla kobiet i 6 miesięcy dla mężczyzn po data ostatniej dawki AZD9291 i/lub navitoclaksu:

  • Całkowita abstynencja od stosunku płciowego (minimum jeden pełny cykl menstruacyjny przed podaniem badanego leku)
  • Mężczyzna po wazektomii lub partner kobiety po wazektomii
  • Hormonalne środki antykoncepcyjne (doustne, pozajelitowe, przezskórne lub dopochwowe) przez co najmniej 3 miesiące przed podaniem badanego leku; jeśli pacjentka aktualnie stosuje antykoncepcję hormonalną, powinna również stosować metodę mechaniczną w trakcie tego badania i przez 3 miesiące po zakończeniu badania
  • Urządzenie wewnątrzmaciczne (IUD)
  • Metoda podwójnej bariery: prezerwatywa męska plus diafragma lub kapturek dopochwowy ze środkiem plemnikobójczym (gąbka antykoncepcyjna, żelki lub kremy)
  • Dodatkowo mężczyźni (w tym ci, którzy przeszli wazektomię), których partnerki są w ciąży lub mogą być w ciąży, muszą wyrazić zgodę na używanie prezerwatyw na czas trwania badania i 6 miesięcy po zakończeniu terapii
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia; kobiety zostaną uznane za niemające zdolności do zajścia w ciążę, jeśli są chirurgicznie bezpłodne (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia) i/lub po menopauzie (brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy)
• Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

• Pacjenci z przerzutami do mózgu w wywiadzie kwalifikują się pod warunkiem, że:

  • Przerzuty do mózgu zostały wyleczone
  • Pacjent jest bezobjawowy z powodu przerzutów do mózgu
  • Kortykosteroidy przepisywane w leczeniu przerzutów do mózgu zostały odstawione co najmniej 7 dni przed rejestracją
  • Przerzuty do mózgu są stabilne w obrazowaniu przedrejestracyjnym
• Pacjenci muszą ukończyć ostatnią chemioterapię >= 3 tygodnie lub radioterapię >= 2 tygodnie przed otrzymaniem badanych leków
• Pacjenci musieli ustąpić po zdarzeniach niepożądanych związanych z poprzednim leczeniem do =< stopnia 1, z wyjątkiem łysienia i neuropatii czuciowej =< stopnia 2
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Duża operacja w ciągu 21 dni od rozpoczęcia leczenia protokołowego
• Pacjenci muszą przerwać poprzednią terapię EGFR-TKI co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, śródmiąższowa choroba płuc wywołana lekami, popromienne zapalenie płuc wymagające leczenia sterydami lub jakiekolwiek dowody klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc
• Pacjenci obecnie otrzymujący (lub nie mogący zaprzestać stosowania co najmniej 1 tydzień przed otrzymaniem pierwszej dawki AZD9291) leki lub suplementy ziołowe, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami cytochromu P450, rodziny 2, podrodziny C, polipeptydu 8 (CYP2C8) oraz silnymi inhibitorami lub induktory cytochromu P450, rodzina 3, podrodzina A, polipeptyd 4 (CYP3A4) nie kwalifikują się; pacjenci kwalifikują się, jeśli zaprzestaną stosowania tych związków co najmniej 1 tydzień przed otrzymaniem jakiegokolwiek leczenia zgodnie z tym protokołem
• Pacjenci otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe są wykluczeni ze względu na ryzyko trombocytopenii podczas stosowania navitoclaksu; wykluczone czynniki obejmują heparynę lub heparynę drobnocząsteczkową, warfarynę, klopidogrel, ibuprofen i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), tirofiban i inne antykoagulanty, leki lub suplementy ziołowe wpływające na czynność płytek krwi; dozwolone jest podawanie heparyny w celu utrzymania drożności linii infuzyjnych podmiotu; dozwolone są niskodawkowe leki przeciwzakrzepowe stosowane w celu utrzymania drożności centralnego cewnika dożylnego; aspiryna nie będzie dozwolona w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki navitoclaxu lub podczas podawania navitoclaxu; jednak osoby, które wcześniej otrzymywały terapię aspiryną w celu zapobiegania zakrzepicy, mogą wznowić podawanie małej dawki (tj. maksymalnie 100 mg QD) aspiryny, jeśli liczba płytek krwi jest stabilna (>= 50 000/mm^3) przez 6 tygodni podawania navitoclaxu; wszystkie decyzje dotyczące leczenia aspiryną będą podejmowane przez badacza w porozumieniu z monitorem medycznym
• Pacjenci ze stanem chorobowym predysponującym do krwawienia lub obecnie wykazujący objawy klinicznie istotnego krwawienia
• Pacjenci z niedawną historią krwawień związanych z małopłytkowością niezwiązanych z chemioterapią w ciągu 1 roku przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Pacjenci z istotnymi chorobami sercowo-naczyniowymi w wywiadzie (np. zawał mięśnia sercowego [MI], zdarzenie zakrzepowe lub zakrzepowo-zatorowe w ciągu ostatnich 6 miesięcy)

• Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowych:

  • Średni skorygowany spoczynkowy odstęp QT (QTc na podstawie wzoru Frederiki [QTcF]) > 470 ms
  • Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego elektrokardiogramu (EKG) (np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia, blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia)
  • Wrodzony zespół długiego QT lub wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego QT
• Pacjenci z aktywnymi nowotworami innymi niż NSCLC lub pacjenci z wcześniej leczonym nowotworem złośliwym z wysokim ryzykiem nawrotu w okresie badania, z wyjątkiem zlokalizowanego raka płaskonabłonkowego lub podstawnokomórkowego skóry
• Pacjenci z niekontrolowanymi współistniejącymi chorobami, w tym między innymi trwającym lub czynnym zakażeniem, objawową zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną, zaburzeniami rytmu serca, chorobami przewodu pokarmowego ograniczającymi wchłanianie AZD9291, takimi jak zespół złego wchłaniania lub choroba zapalna jelit lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne które ograniczałyby zgodność z wymaganiami dotyczącymi badań
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ AZD9291 i navitoclax mają potencjalne działanie teratogenne lub poronne; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki AZD9291 i navitoclaxem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona AZD9291 i navitoclaxem
• Historia nadwrażliwości na AZD9291 (lub leki o podobnej budowie chemicznej lub klasie do AZD9291) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą tych środków
• Pacjenci z ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) w trakcie terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z AZD9291