Osimertinib a Navitoclax v léčbě pacientů s EGFR-pozitivním dříve léčeným pokročilým nebo metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený neskvamózní NSCLC s nevyléčitelným pokročilým nebo metastatickým onemocněním
• Předchozí genotypizace pozitivní na aktivační mutaci EGFR (L858R, delece exonu 19, G719X, L861Q)
• Progrese po předchozí léčbě EGFR TKI; kromě této jedné předchozí linie terapie jsou povoleny jakékoli další předchozí linie terapie; předchozí léčba EGFR TKI třetí generace je povolena pro fázi eskalace dávky, ale není povolena pro expanzní kohortu
• Adekvátní archivní tkáň z biopsie provedené po progresi onemocnění na předchozí EGFR TKI; nebo ochoten podstoupit před registrací novou biopsii nádoru (u části s eskalací dávky lze upustit pouze od tohoto požadavku, pokud již byl stav T790M určen pomocí místního testu)
• Pouze pro část s expanzí dávky musí pacient: 1) mít nádor, který je pozitivní na EGFR-T790M a 2) být bez léčby EGFR TKI zaměřeným na T790M (např. AZD9291, rociletinib atd.); Testování T790M lze provádět lokálně nebo centrálně ve studii, ale pokud se provádí lokálně, tkáň musí být k dispozici pro centrální potvrzení
• Měřitelné onemocnění na odpověď Kritéria hodnocení u solidních nádorů (RECIST 1.1)
• Je povolen libovolný počet předchozích terapií
• Věk >= 18 let. NSCLC je mimořádně vzácný u pacientů ve věku < 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití AZD9291 v kombinaci s navitoclaxem u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Pacienti musí mít schopnost polykat perorální lékové formy
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Hemoglobin >= 8,0 g/dl
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT), protrombinový čas (PT) =< 1,2 x horní hranice normy (ULN)
• Celkový bilirubin = < 1,5 x ULN (pacienti s Gilbertovým syndromem mohou mít sérový bilirubin > 1,5 x ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3,0 x institucionální ULN
• Kreatinin =< 2,0 mg/dl OR
• Clearance kreatininu >= 50 ml/min

• Účinky AZD9291 a navitoclaxu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži před vstupem do studie souhlasit s používáním přiměřené antikoncepce za použití jedné z níže uvedených metod po dobu účasti ve studii a po dobu 3 měsíců pro ženy a 6 měsíců pro muže po ukončení studia. datum poslední dávky AZD9291 a/nebo navitoclaxu:

  • Úplná abstinence od pohlavního styku (minimálně jeden úplný menstruační cyklus před podáním studovaného léku)
  • Mužský subjekt po vasektomii nebo partner žen po vasektomii
  • Hormonální antikoncepce (orální, parenterální, transdermální nebo vaginální kroužek) po dobu alespoň 3 měsíců před podáním studovaného léčiva; pokud pacientka v současné době užívá hormonální antikoncepci, měla by během této studie a po dobu 3 měsíců po ukončení studie používat také bariérovou metodu
  • Nitroděložní tělísko (IUD)
  • Dvoubariérová metoda: mužský kondom plus bránice nebo vaginální čepice se spermicidem (antikoncepční houba, želé nebo krémy)
  • Kromě toho muži (včetně těch, kteří podstoupili vasektomii), jejichž partnerky jsou těhotné nebo mohou být těhotné, musí souhlasit s používáním kondomů po dobu trvání studie a 6 měsíců po dokončení terapie
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test z moči do 7 dnů před zahájením léčby; ženy budou považovány za ženy, které nemohou otěhotnět, pokud jsou chirurgicky sterilní (bilaterální ooforektomie nebo hysterektomie) a/nebo postmenopauzální (amenorea po dobu alespoň 12 měsíců)
• Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře

• Pacienti s předchozí anamnézou mozkových metastáz jsou způsobilí za předpokladu, že:

  • Mozkové metastázy byly léčeny
  • Pacient je asymptomatický z mozkových metastáz
  • Kortikosteroidy předepsané k léčbě mozkových metastáz byly vysazeny nejméně 7 dní před registrací
  • Mozkové metastázy jsou při předregistračním zobrazení stabilní
• Pacienti musí absolvovat poslední chemoterapii >= 3 týdny nebo radioterapii >= 2 týdny před podáním studovaných léků
• Pacienti se musí zotavit z nežádoucích příhod způsobených předchozí léčbou do =< 1. stupně, s výjimkou alopecie a senzorické neuropatie =< 2. stupně
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Velká operace do 21 dnů od zahájení protokolární léčby
• Pacienti musí přerušit předchozí EGFR-TKI alespoň 7 dní před zařazením do studie
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, intersticiální plicní onemocnění vyvolané léky, radiační pneumonitida vyžadující léčbu steroidy nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní choroby
• Pacienti, kteří v současné době dostávají (nebo nemohou přestat užívat alespoň 1 týden před podáním 1. dávky AZD9291) léky nebo bylinné doplňky, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory cytochromu P450, rodiny 2, podrodiny C, polypeptidu 8 (CYP2C8) a silnými inhibitory nebo induktory cytochromu P450, rodina 3, podrodina A, polypeptid 4 (CYP3A4) nejsou vhodné; pacienti jsou způsobilí, pokud přestanou používat tyto sloučeniny alespoň 1 týden před přijetím jakékoli léčby podle tohoto protokolu
• Pacienti, kteří dostávají antikoagulační nebo protidestičkovou léčbu, jsou vyloučeni kvůli riziku trombocytopenie s navitoclaxem; vyloučená činidla zahrnují heparin nebo heparin s nízkou molekulovou hmotností, warfarin, klopidogrel, ibuprofen a další nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAIDS), tirofiban a další antikoagulancia, léky nebo bylinné doplňky, které ovlivňují funkci krevních destiček; je povoleno podávání heparinu k udržení infuzních linek pacienta v průchodnosti; jsou povoleny nízkodávkové antikoagulační léky, které se používají k udržení průchodnosti centrálního intravenózního katétru; aspirin nebude povolen během 7 dnů před první dávkou navitoclaxu nebo během podávání navitoclaxu; avšak jedinci, kteří dříve dostávali léčbu aspirinem pro prevenci trombózy, mohou pokračovat v nízké dávce (tj. maximálně 100 mg QD) aspirinu, pokud je počet krevních destiček stabilní (>= 50 000/mm^3) po dobu 6 týdnů podávání navitoclaxu; všechna rozhodnutí týkající se léčby aspirinem určí zkoušející ve spolupráci s lékařským monitorem
• Pacienti se základním onemocněním, které je predisponuje ke krvácení nebo v současnosti vykazují známky klinicky významného krvácení
• Pacienti s nedávnou anamnézou trombocytopenického krvácení neindukovaného chemoterapií během 1 roku před první dávkou studovaného léku
• Pacienti s významnou anamnézou kardiovaskulárního onemocnění (např. infarkt myokardu [IM], trombotická nebo tromboembolická příhoda v posledních 6 měsících)

• Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

  • Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc pomocí Frederičina vzorce [QTcF]) > 470 ms
  • Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového elektrokardiogramu (EKG) (např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně, srdeční blokáda druhého stupně)
  • Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT
• Pacienti s aktivními zhoubnými nádory jinými než NSCLC nebo pacienti s předchozím kurativním zhoubným nádorem s vysokým rizikem relapsu během období studie s výjimkou lokalizovaného spinocelulárního nebo bazocelulárního karcinomu kůže
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie, gastrointestinálního onemocnění omezujícího absorpci AZD9291, jako je malabsorpční syndrom nebo zánětlivé onemocnění střev nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace což by omezovalo dodržování studijních požadavků
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože AZD9291 a navitoclax mají potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky AZD9291 a navitoclaxem, mělo by být kojení přerušeno, pokud je matka léčena AZD9291 a navitoclaxem
• Anamnéza přecitlivělosti na AZD9291 (nebo léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako AZD9291) nebo na kteroukoli pomocnou látku těchto látek
• Pacienti s virem lidské imunodeficience (HIV) na antiretrovirové léčbě nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s AZD9291