Осимертиниб и навитоклакс в лечении пациентов с EGFR-положительным ранее леченным распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный неплоскоклеточный НМРЛ с неизлечимым прогрессирующим или метастатическим заболеванием
• Предыдущее положительное генотипирование на мутацию, активирующую EGFR (L858R, делеция экзона 19, G719X, L861Q)
• Прогрессирование после предшествующего лечения ИТК EGFR; в дополнение к этой одной предшествующей линии терапии разрешены любые дополнительные предшествующие линии терапии; предварительное лечение ИТК EGFR третьего поколения разрешено для фазы эскалации дозы, но не разрешено для когорты расширения
• Адекватная архивная ткань из биопсии, выполненной после прогрессирования заболевания на предыдущей ИТК EGFR; или желание пройти новую биопсию опухоли перед регистрацией (для части повышения дозы от этого требования можно отказаться только в том случае, если статус T790M уже был определен с помощью местного анализа)
• Только для части расширения дозы пациент должен: 1) иметь опухоль, положительную по EGFR-T790M, и 2) не получать лечение TKI, направленного на T790M, EGFR TKI (например, AZD9291, роцилетиниб и др.); Тестирование T790M может проводиться локально или централизованно во время исследования, но если оно проводится локально, ткань должна быть доступна для централизованного подтверждения.
• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST 1.1)
• Допускается любое количество предшествующих терапий
• Возраст >= 18 лет. НМРЛ крайне редко встречается у пациентов моложе 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при использовании AZD9291 в комбинации с навитоклаксом у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 70%)
• Пациенты должны иметь возможность проглатывать пероральные лекарственные формы.
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Гемоглобин >= 8,0 г/дл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновое время (ПВ) = < 1,2 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Общий билирубин = < 1,5 х ВГН (у пациентов с синдромом Жильбера билирубин сыворотки может быть > 1,5 х ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3,0 x ВГН учреждения
• Креатинин = < 2,0 мг/дл ИЛИ
• Клиренс креатинина >= 50 мл/мин

• Влияние AZD9291 и навитоклакса на развивающийся плод человека неизвестно; по этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватные методы контрацепции с использованием одного из методов, перечисленных ниже, до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании, а также в течение 3 месяцев для женщин и 6 месяцев для мужчин после окончания исследования. дата последней дозы AZD9291 и/или навитоклакса:

  • Полное воздержание от половых контактов (минимум один полный менструальный цикл до введения исследуемого препарата)
  • Вазэктомированный субъект мужского пола или вазэктомированный партнер женского пола
  • Гормональные контрацептивы (пероральные, парентеральные, трансдермальные или вагинальные кольца) не менее чем за 3 месяца до введения исследуемого препарата; если субъект в настоящее время использует гормональные противозачаточные средства, она также должна использовать барьерный метод во время этого исследования и в течение 3 месяцев после завершения исследования.
  • Внутриматочная спираль (ВМС)
  • Метод двойного барьера: мужской презерватив плюс диафрагма или вагинальный колпачок со спермицидом (противозачаточная губка, желе или кремы)
  • Кроме того, субъекты мужского пола (в том числе перенесшие вазэктомию), чьи партнеры беременны или могут быть беременны, должны дать согласие на использование презервативов в течение всего периода исследования и в течение 6 месяцев после завершения терапии.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи на беременность в течение 7 дней до начала лечения; женщины будут считаться неспособными к деторождению, если они хирургически стерильны (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия) и/или в постменопаузе (аменорея в течение не менее 12 месяцев)
• Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

• Пациенты с метастазами в головной мозг в анамнезе имеют право на участие при условии:

  • Метастазы в головной мозг лечили
  • Пациент бессимптомный из-за метастазов в головной мозг.
  • Кортикостероиды, назначенные для лечения метастазов в головной мозг, были прекращены по крайней мере за 7 дней до регистрации.
  • Метастазы в головной мозг стабильны на предрегистрационной визуализации.
• Пациенты должны пройти последнюю химиотерапию >= 3 недель или лучевую терапию >= 2 недель до начала приема исследуемых препаратов.
• Пациенты должны оправиться от нежелательных явлений, связанных с предшествующим лечением, до =< степени 1, за исключением алопеции и сенсорной нейропатии =< степени 2.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Крупная операция в течение 21 дня после начала лечения по протоколу
• Пациенты должны прекратить прием предыдущей EGFR-TKI как минимум за 7 дней до включения в исследование.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Наличие в анамнезе интерстициального заболевания легких, лекарственного интерстициального заболевания легких, радиационного пневмонита, требующего лечения стероидами, или любых признаков клинически активного интерстициального заболевания легких.
• Пациенты, которые в настоящее время получают (или не могут прекратить прием по крайней мере за 1 неделю до получения 1-й дозы AZD9291) лекарства или растительные добавки, известные как мощные ингибиторы цитохрома P450, семейства 2, подсемейства C, полипептида 8 (CYP2C8) и мощные ингибиторы или индукторы цитохрома Р450, семейство 3, подсемейство А, полипептид 4 (CYP3A4) неприемлемы; пациенты имеют право на участие, если они прекратят использование этих соединений по крайней мере за 1 неделю до получения любого лечения по этому протоколу.
• Пациентов, получающих антикоагулянтную или антитромбоцитарную терапию, исключают из-за риска тромбоцитопении при применении навитоклакса; исключенные агенты включают гепарин или низкомолекулярный гепарин, варфарин, клопидогрель, ибупрофен и другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), тирофибан и другие антикоагулянты, лекарства или растительные добавки, влияющие на функцию тромбоцитов; допускается введение гепарина для сохранения патента на инфузионные линии субъекта; разрешены низкодозированные антикоагулянты, используемые для поддержания проходимости центрального внутривенного катетера; аспирин нельзя принимать в течение 7 дней до первой дозы навитоклакса или во время введения навитоклакса; тем не менее, субъекты, которые ранее получали терапию аспирином для профилактики тромбоза, могут возобновить прием низких доз (т. е. максимум 100 мг QD) аспирина, если количество тромбоцитов стабильно (>= 50 000/мм^3) в течение 6 недель приема навитоклакса; все решения относительно лечения аспирином будут приниматься исследователем совместно с медицинским наблюдателем.
• Пациенты с основным заболеванием, предрасполагающим к кровотечению, или имеющие в настоящее время признаки клинически значимого кровотечения.
• Пациенты с недавним анамнезом неиндуцированного химиотерапией тромбоцитопенического кровотечения в течение 1 года до первой дозы исследуемого препарата.
• Пациенты со значительным сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе (например, инфаркт миокарда [ИМ], тромботическое или тромбоэмболическое событие за последние 6 месяцев)

• Любой из следующих сердечных критериев:

  • Средний скорректированный интервал QT в состоянии покоя (QTc по формуле Фредерики [QTcF])> 470 мс
  • Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии электрокардиограммы (ЭКГ) в покое (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, блокада сердца второй степени)
  • Врожденный синдром удлиненного интервала QT или синдром удлиненного интервала QT в семейном анамнезе
• Пациенты с активными злокачественными новообразованиями, отличными от НМРЛ, или пациенты с ранее пролеченным злокачественным новообразованием с высоким риском рецидива в течение периода исследования, за исключением локализованного плоскоклеточного или базально-клеточного рака кожи.
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, желудочно-кишечные заболевания, ограничивающие всасывание AZD9291, такие как синдром мальабсорбции или воспалительное заболевание кишечника или психические заболевания/социальные ситуации. что ограничило бы соблюдение требований исследования
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку AZD9291 и навитоклакс могут оказывать тератогенное или абортивное действие; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери AZD9291 и навитоклаксом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится AZD9291 и навитоклаксом.
• История гиперчувствительности к AZD9291 (или препаратам с аналогичной химической структурой или классом AZD9291) или любым вспомогательным веществам этих агентов.
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие антиретровирусную терапию, не подходят из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с AZD9291.