Osimertinibe e Navitoclax no tratamento de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas avançado ou metastático EGFR-positivo previamente tratado

Critério de inclusão:

• NSCLC não escamoso confirmado histologicamente, com doença incurável avançada ou metastática
• Genotipagem prévia positiva para uma mutação ativadora de EGFR (L858R, deleção do exon 19, G719X, L861Q)
• Progressão após tratamento prévio com um EGFR TKI; além desta linha anterior de terapia, quaisquer linhas anteriores adicionais de terapia são permitidas; o tratamento prévio com um EGFR TKI de terceira geração é permitido para a fase de escalonamento de dose, mas não é permitido para a coorte de expansão
• Tecido de arquivo adequado de uma biópsia realizada após progressão da doença em EGFR TKI anterior; ou disposto a se submeter a uma nova biópsia de tumor antes do registro (para a porção de escalonamento de dose somente este requisito pode ser dispensado se o status T790M já tiver sido determinado usando um ensaio local)
• Apenas para a porção de expansão da dose, o paciente deve: 1) ter um tumor que seja EGFR-T790M positivo e 2) ser ingênuo ao tratamento com EGFR TKI direcionado a T790M (por exemplo, AZD9291, rociletinibe, etc); O teste T790M pode ser feito localmente ou centralmente no estudo, mas se feito localmente, o tecido deve estar disponível para confirmação central
• Doença mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST 1.1)
• Qualquer número de terapias anteriores é permitido
• Idade >= 18 anos. NSCLC é extremamente raro em pacientes < 18 anos de idade. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de AZD9291 em combinação com navitoclax em pacientes < 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Os pacientes devem ter a capacidade de engolir formas farmacêuticas orais
• Esperança de vida superior a 3 meses
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Hemoglobina >= 8,0 g/dL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT), tempo de protrombina (PT) =< 1,2 x limite superior do normal (LSN)
• Bilirrubina total = < 1,5 x LSN (pacientes com síndrome de Gilbert podem apresentar bilirrubina sérica > 1,5 x LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3,0 x LSN institucional
• Creatinina =< 2,0 mg/dL OU
• Depuração de creatinina >= 50 mL/min

• Os efeitos de AZD9291 e navitoclax no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada usando um dos métodos listados abaixo antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 3 meses para mulheres e 6 meses para homens após o data da última dose de AZD9291 e/ou navitoclax:

  • Abstinência total de relações sexuais (mínimo um ciclo menstrual completo antes da administração do medicamento em estudo)
  • Indivíduo masculino vasectomizado ou parceiro vasectomizado de indivíduos femininos
  • Contraceptivos hormonais (oral, parenteral, transdérmico ou anel vaginal) por pelo menos 3 meses antes da administração do medicamento em estudo; se a participante estiver usando atualmente um contraceptivo hormonal, ela também deve usar um método de barreira durante este estudo e por 3 meses após a conclusão do estudo
  • Dispositivo intra-uterino (DIU)
  • Método de dupla barreira: preservativo masculino mais diafragma ou capuz vaginal com espermicida (esponja anticoncepcional, geléias ou cremes)
  • Além disso, indivíduos do sexo masculino (incluindo aqueles que são vasectomizados) cujas parceiras estão grávidas ou podem estar grávidas devem concordar em usar preservativos durante o estudo e 6 meses após a conclusão da terapia
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina negativo nos 7 dias anteriores ao início do tratamento; as mulheres serão consideradas sem potencial para engravidar se forem cirurgicamente estéreis (ooforectomia bilateral ou histerectomia) e/ou pós-menopausa (amenorreica por pelo menos 12 meses)
• Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente

• Pacientes com história prévia de metástases cerebrais são elegíveis desde que:

  • As metástases cerebrais foram tratadas
  • O paciente é assintomático das metástases cerebrais
  • Os corticosteróides prescritos para o tratamento de metástases cerebrais foram descontinuados pelo menos 7 dias antes do registro
  • As metástases cerebrais estão estáveis ​​na imagem de pré-registro
• Os pacientes devem ter concluído a última quimioterapia >= 3 semanas ou radioterapia >= 2 semanas antes de receber os medicamentos do estudo
• Os pacientes devem ter se recuperado de eventos adversos atribuíveis ao tratamento anterior para =< grau 1, exceto alopecia e neuropatia sensorial =< grau 2
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Cirurgia de grande porte dentro de 21 dias após o início do protocolo de tratamento
• Os pacientes devem interromper o EGFR-TKI anterior pelo menos 7 dias antes da inscrição no estudo
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• História médica pregressa de doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial induzida por drogas, pneumonite por radiação que requer tratamento com esteroides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa
• Pacientes atualmente recebendo (ou incapazes de interromper o uso pelo menos 1 semana antes de receber a 1ª dose de AZD9291) medicamentos ou suplementos fitoterápicos conhecidos por serem inibidores potentes do citocromo P450, família 2, subfamília C, polipeptídeo 8 (CYP2C8) e inibidores potentes ou indutores do citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4) são inelegíveis; os pacientes são elegíveis se interromperem o uso desses compostos pelo menos 1 semana antes de receber qualquer tratamento neste protocolo
• Pacientes recebendo anticoagulação ou terapia antiplaquetária são excluídos devido ao risco de trombocitopenia com navitoclax; os agentes excluídos incluem heparina ou heparina de baixo peso molecular, varfarina, clopidogrel, ibuprofeno e outros anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), tirofiban e outros anticoagulantes, medicamentos ou suplementos fitoterápicos que afetam a função plaquetária; a administração de heparina para manter patentes as linhas de infusão do sujeito é permitida; medicamentos anticoagulantes de baixa dosagem usados ​​para manter a desobstrução de um cateter intravenoso central são permitidos; aspirina não será permitida dentro de 7 dias antes da primeira dose de navitoclax ou durante a administração de navitoclax; no entanto, indivíduos que receberam terapia com aspirina anteriormente para prevenção de trombose podem retomar uma dose baixa (isto é, máximo de 100 mg QD) de aspirina se a contagem de plaquetas estiver estável (>= 50.000/mm^3) durante 6 semanas de administração de navitoclax; todas as decisões relativas ao tratamento com terapia com aspirina serão determinadas pelo investigador em conjunto com o monitor médico
• Pacientes com uma condição subjacente que os predisponha a sangramento ou que apresentem sinais de sangramento clinicamente significativo
• Pacientes com história recente de sangramento associado a trombocitopenia não induzida por quimioterapia dentro de 1 ano antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Pacientes com histórico significativo de doença cardiovascular (por exemplo, infarto do miocárdio [IM], evento trombótico ou tromboembólico nos últimos 6 meses)

• Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

  • Média do intervalo QT corrigido em repouso (QTc usando a fórmula de Frederica [QTcF]) > 470 mseg
  • Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do eletrocardiograma (ECG) em repouso (por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau)
  • Síndrome do QT longo congênito ou história familiar de síndrome do QT longo
• Pacientes com malignidades ativas que não sejam NSCLC ou pacientes com malignidade previamente tratada curativamente com alto risco de recaída durante o período do estudo, com exceção de cânceres de pele escamosos ou basocelulares localizados
• Pacientes com doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitado a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença gastrointestinal limitando a absorção de AZD9291, como síndrome de má absorção ou doença inflamatória intestinal ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo
• As mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o AZD9291 e o navitoclax têm potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com AZD9291 e navitoclax, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com AZD9291 e navitoclax
• História de hipersensibilidade ao AZD9291 (ou medicamentos com estrutura química ou classe semelhante ao AZD9291) ou a qualquer excipiente desses agentes
• Pacientes com vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral não são elegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com AZD9291