プレリキサホルの影響の定量化

研究者らは以前に、プロテアソーム阻害 (ボルテゾミブによる) が、抗体介在性拒絶反応 (AMR) および腎臓移植レシピエントと候補者の脱感作に効果的な抗体液療法を提供することを実証しました。 これらの研究は、形質細胞集団が有意な不均一性を示すことも実証しています。 新たに産生された形質芽球および形質細胞は、一次または既往の免疫反応によるものであるかにかかわらず、急性 AMR 中にプロテアソーム阻害剤ベースの治療に非常に敏感です。 私たちが調べた形質細胞集団のうち、プロテアソーム阻害剤治療に対する耐性が最も高いのは、骨髄ニッチ内に存在する細胞集団です。 これらの長命の骨髄ニッチ常在形質細胞 (LLBMNRPC) 集団は、ボルテゾミブ療法に対してかなりの程度の耐性を示します。 長期生存シグナルを提供する形質細胞ニッチのこの概念は、マウスモデルからの実質的な文献によってサポートされています。 CXC-ケモカイン受容体 4 (CXCR4)/ケモカイン (C-X-C モチーフ) リガンド 12 (CXCL12) 相互作用、インターロイキン-6 ( IL-6)、B 細胞活性化因子 (BAFF)、および分化群 44 (CD44)。 さらに、とりわけ好酸球、破骨細胞、骨髄網状細胞を含む多くの細胞が、ヒトまたはマウスモデルの形質細胞ニッチに関与していることが実証されています。

プレリキサホルとの CXCR4/CXCL12 相互作用の中断は、末梢血への分化クラスター 34+ (CD34+) 骨髄幹細胞動員を誘導するために使用されています。 CXCR4/CXCL12 相互作用は骨髄ニッチへの形質細胞のホーミングにも関与すると考えられているため、プレリキサホルは骨髄ニッチに存在する形質細胞の全身動員を提供するか、あるいは骨髄ニッチからの局所動員を誘導する可能性があると仮定されています。形質細胞の骨髄ニッチ。 これまでの研究で、長寿命の形質細胞の動員が長寿命の形質細胞の短期間 (72 時間未満) の生存をもたらすと考えられていることが示されていることを考えると、これは、プロテアソーム阻害剤ベースの形質細胞ターゲティング療法を強化する大きな可能性を表しています。 実際、腫瘍学文献の以前の抄録は、プレリキサホルとボルテゾミブの併用療法が骨髄ニッチから悪性骨髄腫細胞を動員し、それによってボルテゾミブに対する感受性を高めるのに役立つ可能性があるという予備的な証拠を提供しています。

提案された研究の目的は、プレリキサホル単独およびプレリキサホルとボルテゾミブとの併用療法の概念実証と予備的な安全性評価を実施することです。 研究者らは、移植レシピエントの AMR と移植候補の脱感作集団の両方で、ボルテゾミブ関連毒性の綿密な評価を前向きに実施し、最近移植でこれを発表しました。 現在 100 人以上の治療を受けた患者を含むこの経験は、ボルテゾミブの毒性プロファイルが骨髄腫集団で観察されるものと非常に匹敵することを示しています。 プレリキサホルとボルテゾミブに基づく毒性に関する研究者らの予備的分析は、毒性に有意な程度の重複はなく、組合せ毒性に関してアプリオリに懸念を抱く重大な理由がないことを示しています。

リツキシマブベースのメモリーB細胞枯渇および/またはプラズマフェレーシスの有無にかかわらず、ボルテゾミブベースの脱感作に関する研究者らの広範な第I/II相研究は、腎臓の脱感作に対する第1世代のプラズマ細胞標的療法のファーストラインアプローチとして実質的な経験を提供しました。移植候補。 現在の提案は、腎臓移植候補を超えたアプリケーションの実質的な可能性を持つ第 2 世代の形質細胞ターゲティング プロトコルの開始における最初のものです。 これらのタイプのレジメンは、腎臓移植レシピエントおよび心臓およびその他の固形臓器移植レシピエントの AMR および脱感作にも役立つ可能性があります。 このような第 2 世代のプラズマ細胞をターゲットとするプロトコルは、腎臓移植、心臓移植、およびその他の固形臓器移植集団における脱感作にも使用できる可能性もあります。 最後に、これらの形質細胞標的療法は、自己抗体が主要な病原因子であると考えられている自己免疫疾患にも役立つ可能性があります。