Kvantificering af virkningen af ​​Plerixafor

Forskerne har tidligere vist, at proteasomhæmning (med bortezomib) giver effektiv antihumoral terapi til antistofmedieret afstødning (AMR) og til desensibilisering hos nyretransplanterede modtagere og kandidater. Disse undersøgelser har også vist, at plasmacellepopulationer udviser betydelig heterogenitet. Nyproducerede plasmablaster og plasmaceller, hvad enten de stammer fra et primært eller anamnestisk immunologisk respons, under en akut AMR, er meget følsomme over for proteasomhæmmer-baseret terapi. Af de plasmacellepopulationer, vi har undersøgt, er dem, der udviser den største grad af resistens over for proteasomhæmmerterapi, dem, der ligger inden for knoglemarvsnicher. Disse langlivede populationer af knoglemarvsniche-residente plasmaceller (LLBMNRPC) viser en signifikant grad af resistens over for bortezomibbehandling. Dette koncept med plasmacelleniche, der giver langsigtede overlevelsessignaler, understøttes af betydelig litteratur fra murine modeller. En række signaler er involveret, som stammer fra plasmacellenichen, som menes at bidrage til langvarig plasmacelleoverlevelse, herunder CXC-kemokinreceptor 4 (CXCR4)/kemokin (C-X-C motiv) ligand 12 (CXCL12) interaktioner, Interleukin-6 ( IL-6), B-celleaktiverende faktor (BAFF) og cluster of differentiation 44 (CD44). Derudover er et antal celler blevet påvist at være involveret i plasmacellenichen i enten humane eller murine modeller, herunder eosinofiler, osteoklaster, retikulære knoglemarvsceller, blandt andre.

Afbrydelse af CXCR4/CXCL12-interaktioner med plerixafor er blevet brugt til at inducere cluster of differentiation 34+ (CD34+) knoglemarvsstamcellemobilisering i det perifere blod. Da CXCR4/CXCL12-interaktionen også menes at være ansvarlig for plasmaceller, der går til knoglemarvsnichen, er det blevet antaget, at plerixafor også kan give systemisk mobilisering af knoglemarvsniche-residente plasmaceller, eller alternativt kan inducere en lokal mobilisering fra knoglemarvsnichen af ​​plasmaceller. I betragtning af, at tidligere undersøgelser har indikeret, at mobilisering af langlivede plasmaceller menes at resultere i kortsigtet (mindre end 72 timer) overlevelse af langlivede plasmaceller, repræsenterer dette et betydeligt potentiale for forbedring af proteasomhæmmer-baserede plasmacellemålretningsterapier. Faktisk har et tidligere abstrakt fra den onkologiske litteratur givet foreløbige beviser for, at kombineret plerixafor- og bortezomib-terapi kan være nyttig til at mobilisere den maligne myelomcelle fra dens knoglemarvsniche og derved øge følsomheden over for bortezomib.

Formålet med den foreslåede undersøgelse er at udføre en proof of concept og en foreløbig sikkerhedsvurdering af plerixafor alene og også kombineret behandling med plerixafor og bortezomib. Efterforskerne har prospektivt udført en omhyggelig vurdering af bortezomib-relaterede toksiciteter i både transplantationsmodtagerens AMR og transplantationskandidatens desensibiliseringspopulationer og har for nylig offentliggjort dette i Transplantation. Denne erfaring, som nu omfatter over 100 behandlede patienter, indikerer, at toksicitetsprofilen for bortezomib er ret sammenlignelig med den, der observeres i myelompopulationen. Efterforskernes foreløbige analyse af plerixafor- og bortezomib-baserede toksiciteter viser, at der ikke er nogen signifikant grad af overlap i toksiciteterne og ingen væsentlige grunde til at have bekymringer vedrørende kombinatoriske toksiciteter a priori.

Forskernes omfattende fase I/II-studie af bortezomib-baseret desensibilisering med og uden rituximab-baseret hukommelses-B-celle-depletering og/eller plasmaferese har givet en betydelig erfaring som en førstelinjetilgang til førstegenerations plasmacellemålrettede behandlinger til desensibilisering i nyrerne transplantationskandidater. Det nuværende forslag er det første i initieringen af ​​anden generations plasmacellemålretningsprotokoller, som har et betydeligt potentiale for anvendelser ud over nyretransplantationskandidater. Disse typer kure kan også egne sig til AMR og desensibilisering hos nyretransplanterede modtagere og også hos hjerte- og andre solide organtransplanterede modtagere. Det er også muligt, at sådanne anden generations plasmacellemålrettede protokoller også kan være anvendelige til desensibilisering i nyretransplantation, hjertetransplantation og andre faste organtransplantationspopulationer. Endelig kan disse plasmacellemålrettede terapier også være nyttige ved autoimmune sygdomme, hvor autoantistoffer menes at repræsentere en væsentlig patogenetisk faktor.