Cuantificación del impacto de Plerixafor

Los investigadores han demostrado previamente que la inhibición del proteasoma (con bortezomib) proporciona una terapia antihumoral eficaz para el rechazo mediado por anticuerpos (AMR) y para la desensibilización en receptores y candidatos a trasplante renal. Estos estudios también han demostrado que las poblaciones de células plasmáticas exhiben una heterogeneidad significativa. Los blastos plasmáticos y las células plasmáticas recién producidos, ya sea a partir de una respuesta inmunológica primaria o anamnésica, durante una RAM aguda, son muy sensibles a la terapia basada en inhibidores del proteasoma. De las poblaciones de células plasmáticas que hemos examinado, aquellas que demuestran el mayor grado de resistencia a la terapia con inhibidores del proteasoma son aquellas que residen dentro de los nichos de la médula ósea. Estas poblaciones de células plasmáticas residentes en el nicho de la médula ósea de larga vida (LLBMNRPC) demuestran un grado significativo de resistencia a la terapia con bortezomib. Este concepto de nicho de células plasmáticas que proporciona señales de supervivencia a largo plazo está respaldado por literatura sustancial de modelos murinos. Hay una serie de señales involucradas que se derivan del nicho de las células plasmáticas que se cree que contribuyen a la supervivencia de las células plasmáticas de larga duración, incluidas las interacciones CXC-receptor de quimiocinas 4 (CXCR4)/quimiocina (motivo C-X-C) ligando 12 (CXCL12), interleucina-6 ( IL-6), factor activador de células B (BAFF) y grupo de diferenciación 44 (CD44). Además, se ha demostrado que varias células están involucradas en el nicho de células plasmáticas en modelos humanos o murinos, incluidos eosinófilos, osteoclastos, células reticulares de la médula ósea, entre otros.

La interrupción de las interacciones de CXCR4/CXCL12 con plerixafor se ha utilizado para inducir la movilización de células madre de la médula ósea del grupo de diferenciación 34+ (CD34+) hacia la sangre periférica. Dado que también se cree que la interacción CXCR4/CXCL12 es responsable de que las células plasmáticas se dirijan al nicho de la médula ósea, se ha formulado la hipótesis de que el plerixafor también puede proporcionar una movilización sistémica de las células plasmáticas residentes en el nicho de la médula ósea o, alternativamente, puede inducir una movilización local desde el nicho de la médula ósea de las células plasmáticas. Dado que estudios previos han indicado que se cree que la movilización de células plasmáticas de vida prolongada da como resultado una supervivencia a corto plazo (menos de 72 horas) de células plasmáticas de vida prolongada, esto representa un potencial significativo para mejorar las terapias dirigidas a células plasmáticas basadas en inhibidores del proteasoma. De hecho, un resumen anterior de la literatura oncológica proporcionó evidencia preliminar de que la terapia combinada con plerixafor y bortezomib puede ser útil para movilizar la célula de mieloma maligno de su nicho en la médula ósea, mejorando así la sensibilidad a bortezomib.

El propósito del estudio propuesto es realizar una prueba de concepto y una evaluación preliminar de seguridad de plerixafor solo y también de la terapia combinada con plerixafor y bortezomib. Los investigadores han realizado prospectivamente una evaluación meticulosa de las toxicidades relacionadas con el bortezomib tanto en las poblaciones de desensibilización de receptores de trasplante AMR como de candidatos a trasplante y lo publicaron recientemente en Transplantation. Esta experiencia, que ahora incluye a más de 100 pacientes tratados, indica que el perfil de toxicidad de bortezomib es bastante comparable al que se observa en la población con mieloma. El análisis preliminar de los investigadores de las toxicidades basadas en plerixafor y bortezomib demuestra que no hay un grado significativo de superposición en las toxicidades y no hay razones significativas para tener preocupaciones con respecto a las toxicidades combinatorias a priori.

El extenso estudio de fase I/II de los investigadores sobre la desensibilización basada en bortezomib con y sin plasmaféresis o reducción de células B de memoria basada en rituximab ha brindado una experiencia sustancial como enfoque de primera línea para terapias dirigidas a células plasmáticas de primera generación para la desensibilización en riñones. candidatos a trasplante. La propuesta actual es la primera en el inicio de protocolos dirigidos a células plasmáticas de segunda generación que tienen un potencial sustancial para aplicaciones más allá de los candidatos a trasplante de riñón. Estos tipos de regímenes también pueden prestarse a AMR y desensibilización en receptores de trasplante de riñón y también en receptores de trasplante de corazón y otros órganos sólidos. También es posible que dichos protocolos dirigidos a células plasmáticas de segunda generación también puedan ser útiles para la desensibilización en trasplantes de riñón, trasplantes de corazón y otras poblaciones de trasplantes de órganos sólidos. Finalmente, estas terapias dirigidas a células plasmáticas también pueden ser útiles en enfermedades autoinmunes en las que se cree que los autoanticuerpos representan un factor patogénico importante.