Количественная оценка воздействия плериксафора

Исследователи ранее продемонстрировали, что ингибирование протеасом (бортезомибом) обеспечивает эффективную антигуморальную терапию при антитело-опосредованном отторжении (AMR) и для десенсибилизации у реципиентов и кандидатов на трансплантацию почки. Эти исследования также показали, что популяции плазматических клеток проявляют значительную гетерогенность. Новообразованные плазматические бласты и плазматические клетки, будь то в результате первичного или амнестического иммунологического ответа во время острого УПП, очень чувствительны к терапии на основе ингибиторов протеасом. Из изученных нами популяций плазматических клеток те, которые демонстрируют наибольшую степень устойчивости к терапии ингибиторами протеасом, находятся в нишах костного мозга. Эти долгоживущие популяции резидентных плазматических клеток костного мозга (LLBMNRPC) демонстрируют значительную степень устойчивости к терапии бортезомибом. Эта концепция ниши плазматических клеток, обеспечивающая долгосрочные сигналы выживания, подтверждается обширной литературой по мышиным моделям. Задействован ряд сигналов, происходящих из ниши плазматических клеток, которые, как считается, способствуют долгоживущим плазматическим клеткам, включая взаимодействия CXC-хемокинового рецептора 4 (CXCR4)/хемокинового (мотив CXC) лиганда 12 (CXCL12), интерлейкина-6 (CXCL12). IL-6), фактор активации В-клеток (BAFF) и кластер дифференцировки 44 (CD44). Кроме того, было продемонстрировано, что ряд клеток участвует в нише плазматических клеток в моделях человека или мыши, включая эозинофилы, остеокласты, ретикулярные клетки костного мозга и другие.

Прерывание взаимодействий CXCR4/CXCL12 с плериксафором использовалось для индукции кластера дифференцировки 34+ (CD34+) стволовых клеток костного мозга в периферическую кровь. Поскольку считается, что взаимодействие CXCR4/CXCL12 также отвечает за возвращение плазматических клеток в нишу костного мозга, была выдвинута гипотеза, что плериксафор может также обеспечивать системную мобилизацию плазматических клеток, находящихся в нише костного мозга, или, альтернативно, может индуцировать локальную мобилизацию из костномозговая ниша плазматических клеток. Учитывая, что предыдущие исследования показали, что мобилизация долгоживущих плазматических клеток, как полагают, приводит к краткосрочному (менее 72 часов) выживанию долгоживущих плазматических клеток, это представляет собой значительный потенциал для улучшения терапии, направленной на плазматические клетки, основанной на ингибиторах протеасом. Действительно, в предыдущей выдержке из онкологической литературы были представлены предварительные доказательства того, что комбинированная терапия плериксафором и бортезомибом может быть полезна для мобилизации клеток злокачественной миеломы из их ниши в костном мозге, тем самым повышая чувствительность к бортезомибу.

Целью предлагаемого исследования является проверка концепции и предварительная оценка безопасности монотерапии плериксафором, а также комбинированной терапии плериксафором и бортезомибом. Исследователи проспективно провели тщательную оценку токсичности, связанной с бортезомибом, как у реципиентов трансплантата, так и у десенсибилизирующих популяций кандидатов на трансплантацию, и недавно опубликовали результаты в Transplantation. Этот опыт, который в настоящее время включает более 100 пролеченных пациентов, показывает, что профиль токсичности бортезомиба вполне сравним с тем, который наблюдается у пациентов с миеломой. Предварительный анализ токсичности на основе плериксафора и бортезомиба, проведенный исследователями, показывает, что нет значительной степени совпадения токсичности и нет серьезных причин для априорного беспокойства относительно комбинаторной токсичности.

Обширное исследование I/II фазы исследователей по десенсибилизации на основе бортезомиба с истощением В-клеток памяти и/или плазмаферезом на основе ритуксимаба и без него предоставило значительный опыт в качестве подхода первой линии для таргетной терапии плазматических клеток первого поколения для десенсибилизации в почках. кандидатов на трансплантацию. Текущее предложение является первым в инициировании протоколов нацеливания на плазматические клетки второго поколения, которые имеют значительный потенциал для применения за пределами кандидатов на трансплантацию почки. Эти типы режимов также могут способствовать развитию УПП и десенсибилизации у реципиентов трансплантата почки, а также у реципиентов трансплантата сердца и других паренхиматозных органов. Также возможно, что такие нацеленные на плазматические клетки протоколы второго поколения также могут быть использованы для десенсибилизации при трансплантации почки, трансплантации сердца и других популяциях трансплантатов твердых органов. Наконец, эти таргетные методы лечения плазматических клеток также могут быть использованы при аутоиммунных заболеваниях, где считается, что аутоантитела представляют собой основной патогенетический фактор.