Quantification de l'impact du Plerixafor

Les chercheurs ont précédemment démontré que l'inhibition du protéasome (avec le bortézomib) fournit une thérapie antihumorale efficace pour le rejet médié par les anticorps (RAM) et pour la désensibilisation chez les receveurs et les candidats à une greffe de rein. Ces études ont également démontré que les populations de plasmocytes présentent une hétérogénéité significative. Les plasmoblastes et les plasmocytes nouvellement produits, qu'ils soient issus d'une réponse immunologique primaire ou anamnestique, au cours d'une RAM aiguë, sont très sensibles à la thérapie à base d'inhibiteurs du protéasome. Parmi les populations de plasmocytes que nous avons examinées, celles qui présentent le plus grand degré de résistance au traitement par inhibiteur du protéasome sont celles qui résident dans des niches de la moelle osseuse. Ces populations de plasmocytes résidents de niche de la moelle osseuse à longue durée de vie (LLBMNRPC) démontrent un degré significatif de résistance au traitement par le bortézomib. Ce concept de niche plasmocytaire fournissant des signaux de survie à long terme est étayé par une littérature abondante provenant de modèles murins. Un certain nombre de signaux sont impliqués qui dérivent de la niche des plasmocytes qui sont censés contribuer à la survie à long terme des plasmocytes, notamment les interactions CXC-récepteur de chimiokine 4 (CXCR4)/chimiokine (motif C-X-C) ligand 12 (CXCL12), interleukine-6 ​​( IL-6), facteur d'activation des cellules B (BAFF) et groupe de différenciation 44 (CD44). En outre, il a été démontré qu'un certain nombre de cellules sont impliquées dans la niche des plasmocytes dans des modèles humains ou murins, notamment les éosinophiles, les ostéoclastes, les cellules réticulaires de la moelle osseuse, entre autres.

L'interruption des interactions CXCR4/CXCL12 avec le plerixafor a été utilisée pour induire la mobilisation des cellules souches de la moelle osseuse du cluster de différenciation 34+ (CD34+) dans le sang périphérique. Étant donné que l'interaction CXCR4/CXCL12 est également considérée comme responsable de la localisation des plasmocytes dans la niche médullaire, il a été émis l'hypothèse que le plérixafor pourrait également fournir une mobilisation systémique des plasmocytes résidents de la niche médullaire ou, alternativement, pourrait induire une mobilisation locale à partir de la niche médullaire. la niche médullaire des plasmocytes. Étant donné que des études antérieures ont indiqué que la mobilisation des plasmocytes à longue durée de vie entraînerait une survie à court terme (moins de 72 heures) des plasmocytes à longue durée de vie, cela représente un potentiel important d'amélioration des thérapies de ciblage des plasmocytes à base d'inhibiteurs du protéasome. En effet, un précédent résumé de la littérature oncologique a fourni des preuves préliminaires que le traitement combiné au plérixafor et au bortézomib peut être utile pour mobiliser la cellule de myélome malin de sa niche médullaire, améliorant ainsi la sensibilité au bortézomib.

Le but de l'étude proposée est de mener une preuve de concept et une évaluation préliminaire de l'innocuité du plérixafor seul et également d'un traitement combiné avec le plérixafor et le bortézomib. Les chercheurs ont mené de manière prospective une évaluation méticuleuse des toxicités liées au bortézomib à la fois chez les receveurs de greffe AMR et les populations de désensibilisation des candidats à la greffe et l'ont récemment publiée dans Transplantation. Cette expérience, qui compte désormais plus de 100 patients traités, indique que le profil de toxicité du bortézomib est tout à fait comparable à celui qui est observé dans la population myélome. L'analyse préliminaire par les investigateurs des toxicités basées sur le plérixafor et le bortézomib démontre qu'il n'y a pas de degré significatif de chevauchement des toxicités et aucune raison significative d'avoir des inquiétudes concernant les toxicités combinatoires a priori.

L'étude approfondie de phase I/II des chercheurs sur la désensibilisation à base de bortézomib avec et sans déplétion des cellules B mémoire à base de rituximab et/ou plasmaphérèse a fourni une expérience substantielle en tant qu'approche de première ligne pour les thérapies ciblées sur les plasmocytes de première génération pour la désensibilisation dans les reins. candidats à la greffe. La proposition actuelle est la première dans le lancement de protocoles de ciblage de cellules plasmatiques de deuxième génération qui ont un potentiel substantiel pour des applications au-delà des candidats à la greffe de rein. Ces types de schémas thérapeutiques peuvent également se prêter à la résistance aux antimicrobiens et à la désensibilisation chez les receveurs de greffe de rein, ainsi que chez les receveurs de greffe de cœur et d'autres organes solides. Il est également possible que ces protocoles ciblés sur les plasmocytes de deuxième génération puissent également être utiles pour la désensibilisation chez les transplantés rénaux, les transplantés cardiaques et d'autres populations transplantées d'organes solides. Enfin, ces thérapies ciblées sur les plasmocytes peuvent également être utiles dans les maladies auto-immunes où les auto-anticorps sont considérés comme représentant un facteur pathogénique majeur.