Quantificazione dell'impatto del Plerixafor

I ricercatori hanno precedentemente dimostrato che l'inibizione del proteasoma (con bortezomib) fornisce un'efficace terapia antiumorale per il rigetto mediato da anticorpi (AMR) e per la desensibilizzazione nei pazienti e nei candidati al trapianto di rene. Questi studi hanno anche dimostrato che le popolazioni di plasmacellule presentano una significativa eterogeneità. I blasti plasmatici e le plasmacellule di nuova produzione, sia da una risposta immunologica primaria che anamnestica, durante una AMR acuta, sono molto sensibili alla terapia a base di inibitori del proteasoma. Delle popolazioni di plasmacellule che abbiamo esaminato, quelle che dimostrano il maggior grado di resistenza alla terapia con inibitori del proteasoma sono quelle che risiedono all'interno delle nicchie del midollo osseo. Queste popolazioni di plasmacellule residenti in nicchia del midollo osseo (LLBMNRPC) di lunga durata dimostrano un grado significativo di resistenza alla terapia con bortezomib. Questo concetto di nicchia delle plasmacellule che fornisce segnali di sopravvivenza a lungo termine è supportato da una notevole letteratura sui modelli murini. Sono coinvolti numerosi segnali che derivano dalla nicchia delle plasmacellule che si ritiene contribuiscano alla sopravvivenza delle plasmacellule di lunga durata, comprese le interazioni CXC-recettore delle chemochine 4 (CXCR4)/chemochine (motivo C-X-C) ligando 12 (CXCL12), interleuchina-6 ( IL-6), fattore di attivazione delle cellule B (BAFF) e cluster di differenziazione 44 (CD44). Inoltre, è stato dimostrato che un certo numero di cellule sono coinvolte nella nicchia delle plasmacellule in modelli umani o murini, tra cui eosinofili, osteoclasti, cellule reticolari del midollo osseo, tra gli altri.

L'interruzione delle interazioni CXCR4/CXCL12 con plerixafor è stata utilizzata per indurre la mobilizzazione delle cellule staminali del midollo osseo del cluster di differenziazione 34+ (CD34+) nel sangue periferico. Poiché si ritiene che anche l'interazione CXCR4/CXCL12 sia responsabile dell'homing delle plasmacellule alla nicchia del midollo osseo, è stato ipotizzato che il plerixafor possa anche fornire la mobilizzazione sistemica delle plasmacellule residenti nella nicchia del midollo osseo o, in alternativa, possa indurre una mobilizzazione locale da la nicchia midollare delle plasmacellule. Dato che studi precedenti hanno indicato che si ritiene che la mobilizzazione di plasmacellule a lunga vita si traduca in una sopravvivenza a breve termine (meno di 72 ore) di plasmacellule a vita lunga, ciò rappresenta un potenziale significativo per il miglioramento delle terapie mirate alle plasmacellule basate su inibitori del proteasoma. In effetti, un precedente abstract della letteratura oncologica ha fornito prove preliminari che la terapia combinata con plerixafor e bortezomib può essere utile per mobilizzare la cellula del mieloma maligno dalla sua nicchia nel midollo osseo, aumentando così la sensibilità al bortezomib.

Lo scopo dello studio proposto è condurre una prova di concetto e una valutazione preliminare della sicurezza del plerixafor da solo e anche della terapia combinata con plerixafor e bortezomib. I ricercatori hanno condotto in modo prospettico una valutazione meticolosa delle tossicità correlate al bortezomib sia nelle popolazioni di desensibilizzazione AMR ricevente del trapianto che in quelle candidate al trapianto e recentemente lo hanno pubblicato su Transplantation. Questa esperienza, che ora comprende oltre 100 pazienti trattati, indica che il profilo di tossicità del bortezomib è del tutto paragonabile a quello che si osserva nella popolazione con mieloma. L'analisi preliminare degli investigatori sulle tossicità basate su plerixafor e bortezomib dimostra che non vi è alcun grado significativo di sovrapposizione nelle tossicità e non vi sono motivi significativi per nutrire preoccupazioni riguardo alle tossicità combinatorie a priori.

L'ampio studio di fase I/II dei ricercatori sulla desensibilizzazione a base di bortezomib con e senza deplezione delle cellule B di memoria a base di rituximab e/o plasmaferesi ha fornito un'esperienza sostanziale come approccio di prima linea per le terapie mirate alle plasmacellule di prima generazione per la desensibilizzazione nel rene candidati al trapianto. L'attuale proposta è la prima nell'avvio di protocolli di targeting per plasmacellule di seconda generazione che hanno un potenziale sostanziale per applicazioni al di là dei candidati al trapianto di rene. Questi tipi di regimi possono anche prestarsi alla resistenza antimicrobica e alla desensibilizzazione nei trapiantati di rene e anche nei trapiantati di cuore e altri organi solidi. È anche possibile che tali protocolli mirati alle plasmacellule di seconda generazione possano anche essere utili per la desensibilizzazione nel trapianto di rene, trapianto di cuore e altre popolazioni di trapianto di organi solidi. Infine, queste terapie mirate alle plasmacellule possono anche essere utili nelle malattie autoimmuni in cui si ritiene che gli autoanticorpi rappresentino un importante fattore patogenetico.