Quantificando o Impacto do Plerixafor
Quantificação do impacto de Plerixafor sozinho ou em combinação com bortezomibe na mobilização de células plasmáticas e o impacto subsequente nos níveis de anticorpos HLA
O objetivo principal deste estudo é realizar um estudo piloto de prova de conceito que fornecerá uma avaliação preliminar da segurança do plerixafor sozinho ou em combinação com bortezomibe na mobilização de células plasmáticas, níveis de anticorpos do antígeno leucocitário humano (HLA) e perfil de toxicidade em pacientes sensibilizados pacientes aguardando transplante renal.
O objetivo secundário deste estudo é realizar análises adicionais do regime de estudo nos níveis de anticorpos HLA usando vários ensaios diferentes e análises estatísticas.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Os investigadores demonstraram anteriormente que a inibição do proteassoma (com bortezomib) fornece terapia anti-humoral eficaz para rejeição mediada por anticorpos (AMR) e para dessensibilização em receptores e candidatos a transplante renal. Esses estudos também demonstraram que as populações de células plasmáticas exibem heterogeneidade significativa. Os blastos plasmáticos e células plasmáticas recém-produzidos, seja de uma resposta imunológica primária ou anamnésica, durante uma RAM aguda, são muito sensíveis à terapia baseada em inibidores de proteassoma. Das populações de células plasmáticas que examinamos, aquelas que demonstram o maior grau de resistência à terapia com inibidores de proteassoma são aquelas que residem nos nichos da medula óssea. Estas populações de células plasmáticas residentes no nicho da medula óssea (LLBMNRPC) de vida longa demonstram um grau significativo de resistência à terapia com bortezomib. Este conceito de nicho de células plasmáticas fornecendo sinais de sobrevivência de longo prazo é apoiado por literatura substancial de modelos murinos. Uma série de sinais estão envolvidos que derivam do nicho de células plasmáticas que se acredita contribuir para a sobrevivência de células plasmáticas de vida longa, incluindo interações CXC-receptor de quimiocina 4 (CXCR4)/quimiocina (motivo C-X-C) 12 (CXCL12), interleucina-6 ( IL-6), fator ativador de células B (BAFF) e cluster de diferenciação 44 (CD44). Além disso, foi demonstrado que várias células estão envolvidas no nicho de células plasmáticas em modelos humanos ou murinos, incluindo eosinófilos, osteoclastos, células reticulares da medula óssea, entre outros.
A interrupção das interações CXCR4/CXCL12 com plerixafor tem sido usada para induzir a mobilização de células-tronco da medula óssea de cluster de diferenciação 34+ (CD34+) no sangue periférico. Uma vez que a interação CXCR4/CXCL12 também é considerada responsável pelo direcionamento das células plasmáticas para o nicho da medula óssea, foi levantada a hipótese de que o plerixafor também pode fornecer mobilização sistêmica de células plasmáticas residentes no nicho da medula óssea ou, alternativamente, pode induzir uma mobilização local de o nicho da medula óssea das células plasmáticas. Dado que estudos anteriores indicaram que a mobilização de células plasmáticas de vida longa resulta em sobrevivência de curto prazo (menos de 72 horas) de células plasmáticas de vida longa, isso representa um potencial significativo para o aprimoramento de terapias de direcionamento de células plasmáticas baseadas em inibidores de proteassoma. De fato, um resumo anterior da literatura oncológica forneceu evidências preliminares de que a terapia combinada de plerixafor e bortezomibe pode ser útil na mobilização da célula do mieloma maligno de seu nicho na medula óssea, aumentando assim a sensibilidade ao bortezomibe.
O objetivo do estudo proposto é realizar uma prova de conceito e avaliação preliminar de segurança do plerixafor isoladamente e também da terapia combinada com plerixafor e bortezomibe. Os investigadores conduziram prospectivamente uma avaliação meticulosa das toxicidades relacionadas ao bortezomibe tanto na população de receptores de transplante AMR quanto nas populações de dessensibilização de candidatos a transplante e recentemente publicaram isso na Transplantation. Esta experiência, que agora inclui mais de 100 pacientes tratados, indica que o perfil de toxicidade do bortezomibe é bastante comparável ao observado na população de mieloma. A análise preliminar dos investigadores das toxicidades baseadas em plerixafor e bortezomibe demonstra que não há grau significativo de sobreposição nas toxicidades e não há razões significativas para se preocupar com toxicidades combinatórias a priori.
O extenso estudo de fase I/II dos investigadores sobre dessensibilização baseada em bortezomibe com e sem depleção de células B de memória baseada em rituximabe e/ou plasmaférese forneceu uma experiência substancial como uma abordagem de primeira linha para terapias direcionadas de células plasmáticas de primeira geração para dessensibilização em rins candidatos a transplante. A proposta atual é a primeira no início de protocolos de direcionamento de células plasmáticas de segunda geração que têm potencial substancial para aplicações além dos candidatos a transplante renal. Esses tipos de esquemas também podem resultar em RAM e dessensibilização em receptores de transplante renal e também em receptores de transplante de coração e outros órgãos sólidos. Também é possível que esses protocolos direcionados a células plasmáticas de segunda geração também possam ser úteis para dessensibilização em transplante de rim, transplante de coração e outras populações de transplante de órgãos sólidos. Finalmente, essas terapias direcionadas às células plasmáticas também podem ser úteis em doenças autoimunes, nas quais se acredita que os autoanticorpos representem um fator patogenético importante.
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45267
- Recrutamento
- University of Cincinnati
-
Investigador principal:
- Ervin S Woodle, MD
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Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45219
- Recrutamento
- The Christ Hospital
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Investigador principal:
- Ervin S Woodle, MD
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes do sexo masculino e feminino entre 18 e 65 anos de idade (inclusive) com doença renal terminal aguardando transplante renal.
- O paciente com doador vivo elegível terá: anticorpo específico do doador (DSA) contra doador vivo de > 5.000 intensidade média de fluorescência (MFI) ou uma prova cruzada positiva de citometria de fluxo de células T ou B.
- Paciente que está na lista de espera para transplante de rim aguardando um transplante de doador falecido e tem um anticorpo imunodominante (iAb) de >8.000MFI ou tem um anticorpo reativo de painel (cPRA) atual ou de pico calculado >20%.
- Consentimento informado voluntário por escrito antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos normais, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo sujeito a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.
- Indivíduo do sexo feminino está na pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes do início do tratamento do estudo, é esterilizado cirurgicamente ou, se tiver potencial para engravidar, concorda em praticar 2 métodos eficazes de contracepção desde o momento da assinatura do formulário de consentimento informado até 3 meses após o último dose de plerixafor e/ou bortezomib, ou concorda em abster-se completamente de relações sexuais heterossexuais. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo nas últimas 48 horas antes de receberem a medicação do estudo.
- Indivíduos do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (i.e. status pós-vasectomia) deve concordar com 1 dos seguintes contraceptivos eficazes até 3 meses após o final do estudo.
- Revisão da liberação médica pré-transplante pelo nefrologista de transplante do paciente para garantir que o paciente seja clinicamente aceitável para entrada no estudo.
- Avaliação cardíaca por nefrologista de transplante com autorização documentada por escrito para participar do estudo.
Critério de exclusão:
- Hipersensibilidade conhecida ao bortezomibe, boro ou manitol, plerixafor ou a qualquer um de seus componentes.
- O peso corporal real excede 175% da massa corporal ideal.
- Sujeitos julgados pelo investigador como estando em risco significativo de não cumprir os requisitos do protocolo ou incapazes de cooperar ou se comunicar com o investigador.
- Eletrocardiograma (ECG) anormal com arritmias ventriculares clinicamente significativas ou outra anormalidade de condução que, na opinião do investigador, justifique a exclusão do sujeito do estudo.
- Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição ou com insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) (Apêndice A), angina não controlada, arritmias ventriculares graves não controladas ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativa.
- O paciente tem neuropatia periférica de Grau 2 pelos critérios dos Critérios Comuns de Toxicidade para Efeitos Adversos (CTCAE) dentro de 14 dias antes da inscrição.
- Pacientes com contagem absoluta de neutrófilos < 1.000/mm3 ou contagem de plaquetas < 75.000/mm3 dentro de 30 dias após o consentimento.
- O paciente recebeu outros medicamentos em investigação até 14 dias antes do início do tratamento do estudo.
- Recebimento de uma vacina viva dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
- Receberam transfusões de sangue dentro de 30 dias antes da entrada no estudo.
- Doença médica grave (exceto doença renal) ou doença psiquiátrica que possa interferir na participação neste estudo clínico.
- Pacientes anti-HIV-positivos, anti-vírus da hepatite C (HCV) positivos com carga viral detectável ou HBsAg-positivos em testes realizados dentro de um ano após o consentimento.
- História de malignidade nos últimos 5 anos que não é considerada curada, com exceção de carcinoma basocelular localizado da pele (excisado ≥ 2 anos antes da randomização).
- Evidência de doença hepática grave com perfil hepático anormal (aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) ou bilirrubina total > 1,5 vezes o limite superior normal (LSN)) em testes realizados dentro de 30 dias após o consentimento.
- Pacientes com infecções sistêmicas atuais ou graves.
- Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes) e mulheres que possam engravidar durante o estudo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: NON_RANDOMIZED
- Modelo Intervencional: SEQUENCIAL
- Mascaramento: NENHUM
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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EXPERIMENTAL: Grupo A
4 doses de plerixafor e plasmaférese
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Plerixafor será administrado por via subcutânea e administrado com base na atribuição de grupos.
Outros nomes:
A plasmaférese será administrada com base na atribuição de grupo.
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EXPERIMENTAL: Grupo B
4 doses de plerixafor, 1 dose de bortezomibe e plasmaférese
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Plerixafor será administrado por via subcutânea e administrado com base na atribuição de grupos.
Outros nomes:
A plasmaférese será administrada com base na atribuição de grupo.
O bortezomib será administrado por injeção intravenosa durante 3-5 segundos e administrado com base na atribuição do grupo.
Outros nomes:
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EXPERIMENTAL: Grupo C
6 doses de plerixafor, 2 doses de bortezomibe e plasmaférese
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Plerixafor será administrado por via subcutânea e administrado com base na atribuição de grupos.
Outros nomes:
A plasmaférese será administrada com base na atribuição de grupo.
O bortezomib será administrado por injeção intravenosa durante 3-5 segundos e administrado com base na atribuição do grupo.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
|---|---|
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Redução percentual no anticorpo específico do doador imunodominante (iDSA) [título mais alto DSA (MFI)] e/ou anticorpo imunodominante (iAb)
Prazo: Até 44 dias
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Até 44 dias
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Ervin S Woodle, MD, University of Cincinnati
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (ANTECIPADO)
Conclusão do estudo (ANTECIPADO)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (ESTIMATIVA)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (REAL)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- Mozobil Sanofi
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