Kvantifiera effekten av Plerixafor

Utredarna har tidigare visat att proteasomhämning (med bortezomib) ger effektiv antihumoral terapi för antikroppsmedierad avstötning (AMR) och för desensibilisering hos njurtransplanterade och kandidater. Dessa studier har också visat att plasmacellpopulationer uppvisar betydande heterogenitet. Nyproducerade plasmablaster och plasmaceller, vare sig de kommer från ett primärt eller anamnestiskt immunologiskt svar, under en akut AMR, är mycket känsliga för proteasominhibitorbaserad terapi. Av de plasmacellpopulationer som vi har undersökt är de som uppvisar störst grad av resistens mot proteasominhibitorterapi de som finns inom benmärgsnischer. Dessa långlivade benmärgsnischboende plasmacellpopulationer (LLBMNRPC) uppvisar en signifikant grad av resistens mot bortezomibbehandling. Detta koncept med plasmacellsnisch som ger långsiktiga överlevnadssignaler stöds av betydande litteratur från murina modeller. Ett antal signaler är involverade som härrör från plasmacellsnisch som tros bidra till långlivad plasmacellöverlevnad inklusive interaktioner mellan CXC-kemokinreceptor 4 (CXCR4)/kemokin (C-X-C-motiv) ligand 12 (CXCL12), Interleukin-6 ( IL-6), B-cellsaktiverande faktor (BAFF) och kluster av differentiering 44 (CD44). Dessutom har ett antal celler visats vara involverade i plasmacellsnisch i antingen humana eller murina modeller, inklusive eosinofiler, osteoklaster, benmärgsretikulära celler, bland andra.

Avbrott av CXCR4/CXCL12-interaktioner med plerixafor har använts för att inducera cluster of differentiation 34+ (CD34+) benmärgsstamcellsmobilisering in i det perifera blodet. Eftersom CXCR4/CXCL12-interaktionen också anses vara ansvarig för plasmaceller som går till benmärgsnisch, har det antagits att plerixafor också kan tillhandahålla systemisk mobilisering av benmärgsnischboende plasmaceller, eller alternativt kan inducera en lokal mobilisering från benmärgsnisch av plasmaceller. Med tanke på att tidigare studier har indikerat att mobilisering av långlivade plasmaceller tros resultera i kortvarig (mindre än 72 timmar) överlevnad av långlivade plasmaceller, representerar detta en betydande potential för förbättring av proteasomhämmare-baserade plasmacellmålsökningsterapier. Ett tidigare abstrakt från onkologilitteraturen har faktiskt gett preliminära bevis för att kombinerad plerixafor- och bortezomibterapi kan vara till nytta för att mobilisera den maligna myelomcellen från dess benmärgsnisch, och därigenom öka känsligheten för bortezomib.

Syftet med den föreslagna studien är att genomföra en proof of concept och preliminär säkerhetsutvärdering av enbart plerixafor och även kombinerad behandling med plerixafor och bortezomib. Utredarna har prospektivt genomfört en noggrann bedömning av bortezomib-relaterade toxiciteter i både transplantationsmottagarens AMR och transplantationskandidaternas desensibiliseringspopulationer och publicerade nyligen detta i Transplantation. Denna erfarenhet, som nu omfattar över 100 behandlade patienter, indikerar att toxicitetsprofilen för bortezomib är ganska jämförbar med den som observeras i myelompopulationen. Utredarnas preliminära analys av plerixafor- och bortezomibbaserade toxiciteter visar att det inte finns någon signifikant grad av överlappning av toxiciteterna och inga signifikanta skäl att ha oro angående kombinatoriska toxiciteter a priori.

Utredarnas omfattande fas I/II-studie av bortezomib-baserad desensibilisering med och utan rituximab-baserad minnes-B-cellsutarmning och/eller plasmaferes har gett en betydande erfarenhet som en förstahandsmetod för första generationens plasmacellriktade terapier för desensibilisering i njure transplantationskandidater. Det aktuella förslaget är det första i initieringen av andra generationens protokoll för målsökning av plasmaceller som har betydande potential för tillämpningar bortom njurtransplantationskandidater. Dessa typer av kurer kan också lämpa sig för AMR och desensibilisering hos njurtransplanterade mottagare och även hos hjärt- och andra solida organtransplanterade mottagare. Det är också möjligt att sådana andra generationens plasmacellmålinriktade protokoll också kan vara användbara för desensibilisering vid njurtransplantation, hjärttransplantation och andra solida organtransplantationspopulationer. Slutligen kan dessa plasmacellinriktade terapier också vara användbara vid autoimmuna sjukdomar där autoantikroppar anses representera en viktig patogenetisk faktor.