Ilościowa ocena wpływu Plerixaforu

Badacze wykazali wcześniej, że hamowanie proteasomu (za pomocą bortezomibu) zapewnia skuteczną terapię antyhumoralną w przypadku odrzucenia za pośrednictwem przeciwciał (AMR) oraz odczulania u biorców i kandydatów do przeszczepu nerki. Badania te wykazały również, że populacje komórek plazmatycznych wykazują znaczną heterogeniczność. Nowo wytworzone plazmatyczne blasty i komórki plazmatyczne, czy to w wyniku pierwotnej, czy anamnestycznej odpowiedzi immunologicznej, podczas ostrego AMR, są bardzo wrażliwe na terapię opartą na inhibitorach proteasomów. Spośród populacji komórek plazmatycznych, które zbadaliśmy, te, które wykazują największy stopień oporności na terapię inhibitorami proteasomów, to te, które znajdują się w niszach szpiku kostnego. Te długowieczne populacje komórek plazmatycznych rezydujących w niszy szpiku kostnego (LLBMNRPC) wykazują znaczny stopień oporności na terapię bortezomibem. Ta koncepcja niszy komórek plazmatycznych dostarczająca długoterminowych sygnałów przeżycia jest poparta obszerną literaturą z modeli mysich. Zaangażowanych jest wiele sygnałów pochodzących z niszy komórek plazmatycznych, które, jak się uważa, przyczyniają się do długowiecznego przeżycia komórek plazmatycznych, w tym interakcje CXC-receptor chemokiny 4 (CXCR4)/chemokina (motyw C-X-C) ligand 12 (CXCL12), interleukina-6 ( IL-6), czynnik aktywujący komórki B (BAFF) i klaster różnicowania 44 (CD44). Ponadto wykazano, że wiele komórek jest zaangażowanych w niszę komórek plazmatycznych w modelach ludzkich lub mysich, w tym między innymi eozynofile, osteoklasty, komórki siatkowate szpiku kostnego.

Przerwanie interakcji CXCR4/CXCL12 z pleryksaforem zastosowano do wywołania mobilizacji komórek macierzystych szpiku kostnego do krwi obwodowej w klasterach różnicowania 34+ (CD34+). Ponieważ uważa się, że interakcja CXCR4/CXCL12 jest również odpowiedzialna za przemieszczanie się komórek plazmatycznych do niszy szpiku kostnego, wysunięto hipotezę, że pleryksafor może również zapewniać ogólnoustrojową mobilizację komórek plazmatycznych rezydujących w niszy szpiku kostnego lub alternatywnie może indukować miejscową mobilizację z nisza szpiku kostnego komórek plazmatycznych. Biorąc pod uwagę, że poprzednie badania wskazywały, że uważa się, że mobilizacja długo żyjących komórek plazmatycznych skutkuje krótkotrwałym (mniej niż 72 godziny) przeżyciem długowiecznych komórek plazmatycznych, stanowi to znaczny potencjał ulepszenia terapii ukierunkowanych na komórki plazmatyczne opartych na inhibitorach proteasomów. Rzeczywiście, poprzednie streszczenie z literatury onkologicznej dostarczyło wstępnych dowodów, że skojarzona terapia pleryksaforem i bortezomibem może być użyteczna w mobilizacji komórki szpiczaka złośliwego z niszy szpiku kostnego, zwiększając w ten sposób wrażliwość na bortezomib.

Celem proponowanego badania jest weryfikacja koncepcji i wstępna ocena bezpieczeństwa stosowania samego pleryksaforu oraz terapii skojarzonej z pleryksaforem i bortezomibem. Badacze prospektywnie przeprowadzili skrupulatną ocenę toksyczności związanej z bortezomibem zarówno w populacjach biorców przeszczepu AMR, jak i kandydatów do przeszczepu po odczulaniu i niedawno opublikowali to w Transplantation. To doświadczenie, które obejmuje obecnie ponad 100 leczonych pacjentów, wskazuje, że profil toksyczności bortezomibu jest dość porównywalny z obserwowanym w populacji szpiczaka. Przeprowadzona przez badaczy wstępna analiza toksyczności pleryksaforu i bortezomibu wykazała, że ​​toksyczności nie pokrywają się w znaczącym stopniu i nie ma istotnych powodów, by a priori mieć obawy co do toksyczności kombinatorycznej.

Szeroko zakrojone badanie fazy I/II badaczy dotyczące odczulania opartego na bortezomibie z i bez wyczerpywania komórek pamięci B i/lub plazmaferezy opartej na rytuksymabie dostarczyło znacznego doświadczenia jako podejście pierwszego rzutu w terapiach ukierunkowanych na komórki plazmatyczne pierwszej generacji w celu odczulania w nerkach kandydaci do przeszczepu. Obecna propozycja jest pierwszą w inicjacji protokołów ukierunkowanych na komórki plazmatyczne drugiej generacji, które mają znaczny potencjał zastosowań poza kandydatami do przeszczepu nerki. Tego typu schematy mogą również nadawać się do oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe i odczulania u biorców przeszczepów nerki, a także u biorców przeszczepów serca i innych narządów miąższowych. Możliwe jest również, że takie protokoły ukierunkowane na komórki plazmatyczne drugiej generacji mogą być również przydatne do odczulania w przeszczepach nerek, przeszczepach serca i innych populacjach przeszczepów narządów miąższowych. Wreszcie, te terapie ukierunkowane na komórki plazmatyczne mogą być również przydatne w chorobach autoimmunologicznych, w których uważa się, że autoprzeciwciała stanowią główny czynnik patogenetyczny.