量化 Plerixafor 的影响

研究人员之前已经证明，蛋白酶体抑制（硼替佐米）为抗体介导的排斥反应 (AMR) 和肾移植受者和候选者的脱敏提供了有效的抗体液疗法。 这些研究还表明，浆细胞群表现出显着的异质性。 在急性 AMR 期间，新产生的浆母细胞和浆细胞，无论是来自原发性免疫反应还是记忆性免疫反应，都对基于蛋白酶体抑制剂的治疗非常敏感。 在我们检查过的浆细胞群中，那些对蛋白酶体抑制剂治疗表现出最大程度抵抗力的是那些位于骨髓壁龛内的细胞群。 这些长寿的骨髓生态位常驻浆细胞 (LLBMNRPC) 群体对硼替佐米治疗表现出显着的耐药性。 提供长期存活信号的浆细胞生态位的概念得到来自鼠类模型的大量文献的支持。 涉及许多源自浆细胞生态位的信号，这些信号被认为有助于长寿浆细胞存活，包括 CXC-趋化因子受体 4 (CXCR4)/趋化因子（C-X-C 基序）配体 12 (CXCL12) 相互作用、白细胞介素 6 (Interleukin-6) IL-6)、B 细胞激活因子 (BAFF) 和分化簇 44 (CD44)。 此外，许多细胞已被证明参与人类或小鼠模型中的浆细胞生态位，包括嗜酸性粒细胞、破骨细胞、骨髓网状细胞等。

中断 CXCR4/CXCL12 与普乐沙福的相互作用已被用于诱导分化簇 34+ (CD34+) 骨髓干细胞动员到外周血中。 由于 CXCR4/CXCL12 相互作用也被认为是浆细胞归巢到骨髓生态位的原因，因此假设普乐沙福也可以提供骨髓生态位常驻浆细胞的全身动员，或者可以诱导局部动员来自浆细胞的骨髓生态位。 鉴于先前的研究表明，长寿浆细胞的动员被认为会导致长寿浆细胞的短期（少于 72 小时）存活，这代表了增强基于蛋白酶体抑制剂的浆细胞靶向疗法的巨大潜力。 事实上，先前来自肿瘤学文献的摘要提供了初步证据，表明联合普乐沙福和硼替佐米治疗可能有助于从其骨髓生态位中动员恶性骨髓瘤细胞，从而增强对硼替佐米的敏感性。

拟议研究的目的是对 plerixafor 单独以及与 plerixafor 和 bortezomib 联合治疗进行概念验证和初步安全性评估。 研究人员前瞻性地对移植受体 AMR 和移植候选脱敏人群中的硼替佐米相关毒性进行了细致的评估，并于最近在移植杂志上发表了这项研究。 现在包括超过 100 名接受治疗的患者的这一经验表明，硼替佐米的毒性特征与在骨髓瘤人群中观察到的毒性特征相当。 研究人员对基于普乐沙福和硼替佐米的毒性的初步分析表明，毒性没有显着程度的重叠，也没有重要理由担心先验组合毒性。

研究人员对基于硼替佐米的脱敏联合和不联合基于利妥昔单抗的记忆 B 细胞耗竭和/或血浆置换的广泛 I/II 期研究提供了丰富的经验，作为第一代浆细胞靶向治疗肾脏脱敏的一线方法移植候选人。 目前的提议是启动第二代浆细胞靶向方案的第一个提议，该方案具有超越肾移植候选人的巨大应用潜力。 这些类型的方案也可能有助于肾移植受者以及心脏和其他实体器官移植受者的 AMR 和脱敏。 这种第二代浆细胞靶向方案也可能用于肾移植、心脏移植和其他实体器官移植人群的脱敏。 最后，这些浆细胞靶向疗法也可用于自身免疫性疾病，其中自身抗体被认为是主要致病因素。