Kvantifikace dopadu Plerixaforu

Výzkumníci již dříve prokázali, že inhibice proteazomu (s bortezomibem) poskytuje účinnou antihumorální terapii pro protilátkami zprostředkovanou rejekci (AMR) a pro desenzibilizaci u příjemců a kandidátů transplantovaných ledvin. Tyto studie také ukázaly, že populace plazmatických buněk vykazují významnou heterogenitu. Nově produkované plazmatické blasty a plazmatické buňky, ať už z primární nebo anamnestické imunologické odpovědi, během akutní AMR, jsou velmi citlivé na terapii založenou na inhibitorech proteazomu. Z populací plazmatických buněk, které jsme zkoumali, ty, které vykazují největší stupeň rezistence k léčbě inhibitory proteazomu, jsou ty, které sídlí v nikách kostní dřeně. Tyto populace plazmatických buněk (LLBMNRPC) s dlouhou životností kostní dřeně vykazují významný stupeň rezistence k léčbě bortezomibem. Tento koncept výklenku plazmatických buněk poskytující dlouhodobé signály pro přežití je podporován podstatnou literaturou z myších modelů. Je zapojena řada signálů, které pocházejí z výklenku plazmatických buněk, o nichž se předpokládá, že přispívají k dlouhodobému přežití plazmatických buněk, včetně interakcí CXC-chemokinový receptor 4 (CXCR4)/chemokin (motiv C-X-C) ligand 12 (CXCL12), interleukin-6 ( IL-6), B buněčný aktivační faktor (BAFF) a shluk diferenciace 44 (CD44). Kromě toho bylo prokázáno, že řada buněk je zapojena do výklenku plazmatických buněk v lidských nebo myších modelech, včetně eosinofilů, osteoklastů, retikulárních buněk kostní dřeně, mezi jinými.

Přerušení interakcí CXCR4/CXCL12 s plerixaforem bylo použito k indukci shluku diferenciace 34+ (CD34+) mobilizace kmenových buněk kostní dřeně do periferní krve. Protože se předpokládá, že interakce CXCR4/CXCL12 je také zodpovědná za plazmatické buňky nasměrované do niky kostní dřeně, byla vyslovena hypotéza, že plerixafor může také zajistit systémovou mobilizaci plazmatických buněk rezidentních v niku kostní dřeně, nebo alternativně může vyvolat lokální mobilizaci výklenku kostní dřeně plazmatických buněk. Vzhledem k tomu, že předchozí studie ukázaly, že se předpokládá, že mobilizace plazmatických buněk s dlouhou životností vede ke krátkodobému (méně než 72 hodin) přežití plazmatických buněk s dlouhou životností, představuje to významný potenciál pro posílení terapií cílených na plazmatické buňky na bázi inhibitoru proteazomu. Předchozí abstrakt z onkologické literatury poskytl předběžný důkaz, že kombinovaná léčba plerixaforem a bortezomibem může být užitečná při mobilizaci buněk maligního myelomu z jejich niky v kostní dřeni, a tím zvýšení citlivosti na bortezomib.

Účelem navrhované studie je provést důkaz koncepce a předběžné hodnocení bezpečnosti samotného plerixaforu a také kombinované terapie s plerixaforem a bortezomibem. Výzkumníci prospektivně provedli pečlivé hodnocení toxicit souvisejících s bortezomibem jak u příjemců transplantátu AMR, tak u desenzibilizačních populací kandidátů na transplantaci a nedávno to publikovali v Transplantation. Tato zkušenost, která nyní zahrnuje více než 100 léčených pacientů, naznačuje, že profil toxicity bortezomibu je zcela srovnatelný s profilem toxicity pozorovaným u populace s myelomem. Předběžná analýza toxicity na bázi plerixaforu a bortezomibu výzkumnými pracovníky ukazuje, že neexistuje žádný významný stupeň překrývání toxicit a žádné významné důvody k obavám z kombinatorické toxicity a priori.

Rozsáhlá studie fáze I/II desenzibilizace na bázi bortezomibu s deplecí paměťových B-buněk na bázi rituximabu a/nebo plazmaferézou a bez rituximabu poskytla značné zkušenosti jako přístup první linie pro první generaci plazmatických buněk cílených terapií pro desenzibilizaci ledvin. kandidáti na transplantaci. Současný návrh je prvním při zahájení druhé generace protokolů cílení na plazmatické buňky, které mají značný potenciál pro aplikace nad rámec kandidátů na transplantaci ledvin. Tyto typy režimů se mohou také hodit k AMR a desenzibilizaci u příjemců transplantovaných ledvin a také u příjemců transplantátu srdce a jiných pevných orgánů. Je také možné, že takové protokoly druhé generace zacílené na plazmatické buňky mohou být také použity pro desenzibilizaci u populací transplantovaných ledvin, srdce a jiných pevných orgánů po transplantaci. Konečně, tyto terapie cílené na plazmatické buňky mohou být také užitečné u autoimunitních onemocnění, kde se předpokládá, že autoprotilátky představují hlavní patogenetický faktor.