De impact van Plerixafor kwantificeren

De onderzoekers hebben eerder aangetoond dat proteasoomremming (met bortezomib) een effectieve antihumorale therapie biedt voor door antilichamen gemedieerde afstoting (AMR) en voor desensibilisatie bij ontvangers en kandidaten van een niertransplantatie. Deze studies hebben ook aangetoond dat plasmacelpopulaties significante heterogeniteit vertonen. Nieuw geproduceerde plasmablasten en plasmacellen, hetzij van een primaire of anamnestische immunologische respons, tijdens een acute AMR, zijn erg gevoelig voor op proteasoomremmers gebaseerde therapie. Van de plasmacelpopulaties die we hebben onderzocht, zijn degenen die de grootste mate van resistentie tegen proteasoomremmertherapie vertonen, diegene die zich in beenmergniches bevinden. Deze langlevende beenmerg-niche-residente plasmacelpopulaties (LLBMNRPC) vertonen een significante mate van resistentie tegen bortezomib-therapie. Dit concept van plasmacelniche die overlevingssignalen op lange termijn levert, wordt ondersteund door substantiële literatuur van muizenmodellen. Er zijn een aantal signalen bij betrokken die afkomstig zijn van de plasmacel-niche waarvan wordt gedacht dat ze bijdragen aan langlevende plasmaceloverleving, waaronder CXC-chemokinereceptor 4 (CXCR4) / chemokine (CXC-motief) ligand 12 (CXCL12) interacties, interleukine-6 ​​( IL-6), B-celactiverende factor (BAFF) en cluster van differentiatie 44 (CD44). Bovendien is aangetoond dat een aantal cellen betrokken zijn bij de plasmacel-niche in menselijke of muizenmodellen, waaronder onder andere eosinofielen, osteoclasten, beenmerg-reticulaire cellen.

Onderbreking van CXCR4/CXCL12-interacties met plerixafor is gebruikt om cluster van differentiatie 34+ (CD34+) beenmergstamcelmobilisatie naar het perifere bloed te induceren. Aangezien wordt aangenomen dat de CXCR4/CXCL12-interactie ook verantwoordelijk is voor plasmacellen die naar de beenmergnis gaan, is de hypothese dat plerixafor ook kan zorgen voor systemische mobilisatie van in de beenmergniche aanwezige plasmacellen, of als alternatief een lokale mobilisatie van de beenmergniche van plasmacellen. Gezien het feit dat eerdere studies hebben aangetoond dat mobilisatie van langlevende plasmacellen wordt verondersteld te resulteren in overleving op korte termijn (minder dan 72 uur) van langlevende plasmacellen, vertegenwoordigt dit een aanzienlijk potentieel voor verbetering van op proteasoomremmers gebaseerde therapieën voor het richten op plasmacellen. Een eerder abstract uit de oncologische literatuur heeft inderdaad voorlopig bewijs geleverd dat een gecombineerde behandeling met plerixafor en bortezomib nuttig kan zijn bij het mobiliseren van de kwaadaardige myeloomcel uit zijn beenmergniche, waardoor de gevoeligheid voor bortezomib wordt verhoogd.

Het doel van de voorgestelde studie is om een ​​proof of concept en voorlopige veiligheidsevaluatie uit te voeren van plerixafor alleen en ook gecombineerde therapie met plerixafor en bortezomib. De onderzoekers hebben prospectief een nauwgezette beoordeling uitgevoerd van bortezomib-gerelateerde toxiciteiten bij zowel de AMR-ontvanger van de transplantatieontvanger als de desensibilisatiepopulaties van de transplantatiekandidaat en hebben dit onlangs gepubliceerd in Transplantation. Deze ervaring, die nu meer dan 100 behandelde patiënten omvat, geeft aan dat het toxiciteitsprofiel van bortezomib redelijk vergelijkbaar is met dat wat wordt waargenomen bij de myeloompopulatie. De voorlopige analyse van de onderzoekers van op plerixafor en bortezomib gebaseerde toxiciteiten toont aan dat er geen significante mate van overlap is in de toxiciteiten en dat er geen significante redenen zijn om a priori zorgen te hebben over combinatorische toxiciteiten.

De uitgebreide fase I/II-studie van de onderzoekers naar op bortezomib gebaseerde desensibilisatie met en zonder rituximab-gebaseerde geheugen-B-celdepletie en/of plasmaferese heeft een substantiële ervaring opgeleverd als eerstelijnsbenadering voor eerste generatie plasmacelgerichte therapieën voor desensibilisatie van de nieren. transplantatie kandidaten. Het huidige voorstel is het eerste in de initiatie van protocollen voor het richten op plasmacellen van de tweede generatie die een aanzienlijk potentieel hebben voor toepassingen die verder gaan dan kandidaten voor niertransplantatie. Dit soort regimes kan zich ook lenen voor AMR en desensibilisatie bij ontvangers van een niertransplantaat en ook bij ontvangers van hart- en andere solide orgaantransplantaten. Het is ook mogelijk dat dergelijke op plasmacellen gerichte protocollen van de tweede generatie ook van nut kunnen zijn voor desensibilisatie bij niertransplantatie, harttransplantatie en andere populaties van solide orgaantransplantaties. Ten slotte kunnen deze op plasmacellen gerichte therapieën ook nuttig zijn bij auto-immuunziekten waarbij wordt aangenomen dat auto-antilichamen een belangrijke pathogenetische factor vertegenwoordigen.