Plerixafor의 영향 정량화

연구자들은 이전에 프로테아좀 억제(bortezomib 포함)가 항체 매개 거부반응(AMR) 및 신장 이식 수용자와 후보자의 둔감화에 효과적인 항체액 요법을 제공함을 입증했습니다. 이러한 연구는 또한 형질 세포 집단이 상당한 이질성을 나타낸다는 것을 입증했습니다. 급성 AMR 동안 1차 또는 기왕성 면역학적 반응으로부터 새로 생성된 혈장 아세포 및 형질 세포는 프로테아좀 억제제 기반 요법에 매우 민감합니다. 우리가 조사한 형질 세포 집단 중에서 프로테아좀 억제제 치료에 가장 큰 저항성을 나타내는 것은 골수 틈새 내에 있는 것입니다. 이러한 수명이 긴 골수 틈새 상주 형질 세포(LLBMNRPC) 집단은 보르테조밉 요법에 상당한 정도의 저항성을 나타냅니다. 장기 생존 신호를 제공하는 형질 세포 적소의 이러한 개념은 뮤린 모델의 실질적인 문헌에 의해 뒷받침됩니다. CXC-케모카인 수용체 4(CXCR4)/케모카인(C-X-C 모티프) 리간드 12(CXCL12) 상호작용, Interleukin-6( IL-6), B 세포 활성화 인자(BAFF) 및 분화 클러스터 44(CD44). 또한, 호산구, 파골 세포, 골수 망상 세포를 포함하여 인간 또는 쥐 모델에서 형질 세포 적소에 관여하는 많은 세포가 입증되었습니다.

plerixafor와의 CXCR4/CXCL12 상호작용의 중단은 말초 혈액으로의 분화 클러스터 34+(CD34+) 골수 줄기 세포 동원을 유도하는 데 사용되었습니다. CXCR4/CXCL12 상호작용은 또한 골수 적소로 돌아가는 형질 세포의 원인이 되는 것으로 생각되기 때문에, plerixafor가 골수 적소 상주 형질 세포의 전신적 동원을 제공하거나 대안적으로 형질 세포의 골수 틈새. 이전 연구에서 수명이 긴 형질 세포의 동원이 수명이 긴 형질 세포의 단기(72시간 미만) 생존을 초래하는 것으로 생각된다는 점을 감안할 때, 이는 프로테아좀 억제제 기반 형질 세포 표적 요법의 향상을 위한 상당한 잠재력을 나타냅니다. 실제로, 종양학 문헌의 이전 초록은 plerixafor와 bortezomib의 병용 요법이 골수 적소에서 악성 골수종 세포를 동원하여 bortezomib에 대한 민감도를 높이는 데 유용할 수 있다는 예비 증거를 제공했습니다.

제안된 연구의 목적은 plerixafor 단독 및 plerixafor 및 bortezomib과의 병용 요법의 개념 증명 및 예비 안전성 평가를 수행하는 것입니다. 연구자들은 이식 수혜자 AMR과 이식 후보 탈감작 집단 모두에서 보르테조밉 관련 독성에 대한 세심한 평가를 전향적으로 수행했으며 최근 이를 이식에 발표했습니다. 현재 100명 이상의 치료 환자가 포함된 이 경험은 보르테조밉의 독성 프로필이 골수종 집단에서 관찰되는 것과 상당히 비슷하다는 것을 나타냅니다. plerixafor 및 bortezomib 기반 독성에 대한 조사관의 예비 분석은 독성에 상당한 정도의 중복이 없으며 선험적으로 조합 독성에 대해 우려할 중요한 이유가 없음을 보여줍니다.

리툭시맙 기반 기억 B 세포 고갈 및/또는 혈장분리반출술을 포함하거나 포함하지 않는 보르테조밉 기반 탈감작에 대한 조사관의 광범위한 1/2상 연구는 신장 탈감작에 대한 1세대 형질 세포 표적 치료법에 대한 1차 접근법으로서 상당한 경험을 제공했습니다. 이식 후보자. 현재 제안은 신장 이식 후보 이외의 응용 프로그램에 대한 상당한 잠재력을 가진 2세대 형질 세포 표적화 프로토콜의 시작에서 첫 번째입니다. 이러한 유형의 요법은 또한 신장 이식 수용자 및 심장 및 기타 고형 장기 이식 수용자에서 AMR 및 탈감작에 적합할 수 있습니다. 이러한 2세대 형질 세포 표적 프로토콜이 신장 이식, 심장 이식 및 기타 고형 장기 이식 집단의 탈감작화에도 사용될 수 있다는 것도 가능합니다. 마지막으로, 이러한 형질 세포 표적 치료법은 자가항체가 주요 발병 요인을 나타내는 것으로 생각되는 자가면역 질환에도 사용될 수 있습니다.