Pleriksaforin vaikutuksen kvantifiointi

Tutkijat ovat aiemmin osoittaneet, että proteasomin esto (bortetsomibilla) tarjoaa tehokkaan antihumoraalisen hoidon vasta-ainevälitteiseen hylkimisreaktioon (AMR) ja herkkyyden vähentämiseen munuaissiirteen saajilla ja ehdokkailla. Nämä tutkimukset ovat myös osoittaneet, että plasmasolupopulaatiot osoittavat merkittävää heterogeenisyyttä. Äskettäin tuotetut plasmablastit ja plasmasolut, joko primaarisesta tai anamnestisesta immunologisesta vasteesta, akuutin AMR:n aikana, ovat erittäin herkkiä proteasomi-inhibiittoripohjaiselle hoidolle. Tutkimistamme plasmasolupopulaatioista ne, jotka osoittavat suurimman resistenssin proteasomi-inhibiittorihoidolle, ovat ne, jotka sijaitsevat luuytimen markkinaraon sisällä. Nämä pitkäikäiset luuytimen niche-resident plasma cell (LLBMNRPC) -populaatiot osoittavat merkittävää vastustuskykyä bortetsomibihoidolle. Tätä pitkän aikavälin eloonjäämissignaaleja tarjoavan plasmasoluraon käsitettä tukee merkittävä kirjallisuus hiirimalleista. Mukana on useita signaaleja, jotka ovat peräisin plasmasolujen markkinaraosta ja joiden uskotaan myötävaikuttavan pitkäikäiseen plasmasolujen eloonjäämiseen, mukaan lukien CXC-kemokiinireseptori 4 (CXCR4)/kemokiini (C-X-C-motiivi) ligandi 12 (CXCL12) vuorovaikutukset, interleukiini-6 ( IL-6), B-soluja aktivoiva tekijä (BAFF) ja erilaistumisklusteri 44 (CD44). Lisäksi useiden solujen on osoitettu osallistuvan plasmasolujen markkinarakoon joko ihmis- tai hiirimalleissa, mukaan lukien muun muassa eosinofiilit, osteoklastit, luuytimen retikulaarisolut.

CXCR4/CXCL12-vuorovaikutusten keskeyttämistä pleriksaforin kanssa on käytetty indusoimaan erilaistumisklusterin 34+ (CD34+) luuytimen kantasolujen mobilisaatio perifeeriseen vereen. Koska CXCR4/CXCL12-vuorovaikutuksen uskotaan myös olevan vastuussa plasmasolujen siirtymisestä luuytimen markkinarakoon, on oletettu, että pleriksafori voi myös saada aikaan luuytimessä sijaitsevien plasmasolujen systeemistä mobilisaatiota tai vaihtoehtoisesti indusoida paikallista mobilisaatiota plasmasolujen luuytimen markkinarako. Ottaen huomioon, että aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että pitkäikäisten plasmasolujen mobilisoinnin uskotaan johtavan pitkäikäisten plasmasolujen lyhytaikaiseen (alle 72 tunnin) eloonjäämiseen, tämä edustaa merkittävää potentiaalia proteasomi-inhibiittoripohjaisten plasmasoluihin kohdistuvien hoitojen tehostamiseen. Itse asiassa aikaisempi tiivistelmä onkologiasta on antanut alustavaa näyttöä siitä, että yhdistelmä pleriksaforia ja bortetsomibihoitoa voi olla hyödyllinen pahanlaatuisen myeloomasolun mobilisoinnissa sen luuytimen markkinaraosta, mikä lisää herkkyyttä bortetsomibille.

Ehdotetun tutkimuksen tarkoituksena on toteuttaa pelkän pleriksaforin ja myös pleriksaforin ja bortetsomibin yhdistelmähoidon konseptin näyttö ja alustava turvallisuusarviointi. Tutkijat ovat prospektiivisesti suorittaneet huolellisen arvioinnin bortetsomibiin liittyvistä toksisuuksista sekä siirteen vastaanottajan AMR- että siirtokandidaattipopulaatioissa ja julkaisseet tämän äskettäin Transplantationissa. Tämä kokemus, johon kuuluu nyt yli 100 hoidettua potilasta, osoittaa, että bortetsomibin toksisuusprofiili on melko verrattavissa myeloomapopulaatiossa havaittuun. Tutkijoiden alustava analyysi pleriksaforiin ja bortetsomibiin perustuvista toksisuuksista osoittaa, että toksisuuksissa ei ole merkittävää päällekkäisyyttä eikä merkittäviä syitä olla huolissaan kombinatorisista toksisuudesta a priori.

Tutkijoiden laaja vaiheen I/II tutkimus bortetsomibipohjaisesta herkkyyden poistamisesta rituksimabipohjaisen muistin B-solujen tyhjennyksen ja/tai plasmafereesin kanssa ja ilman sitä on tarjonnut merkittävän kokemuksen ensimmäisen sukupolven plasmasoluihin kohdistetuista hoidoista munuaisten herkkyyden vähentämiseen. elinsiirtoehdokkaita. Tämä ehdotus on ensimmäinen toisen sukupolven plasmasolukohdistusprotokollan käynnistämisessä, jolla on huomattavaa potentiaalia sovelluksiin munuaissiirtoehdokkaiden lisäksi. Tämän tyyppiset hoito-ohjelmat voivat myös soveltua AMR:lle ja desensitisaatiolle munuaisensiirron saajille ja myös sydämen ja muiden kiinteiden elinsiirtojen vastaanottajille. On myös mahdollista, että sellaiset toisen sukupolven plasmasoluihin kohdistetut protokollat ​​voivat myös olla käyttökelpoisia herkkyyden vähentämiseen munuaisensiirrossa, sydämensiirrossa ja muissa kiinteissä elinsiirtopopulaatioissa. Lopuksi nämä plasmasoluihin kohdistetut hoidot voivat olla käyttökelpoisia myös autoimmuunisairauksissa, joissa autovasta-aineiden uskotaan edustavan pääasiallista patogeneettistä tekijää.