Quantifizierung der Wirkung von Plerixafor

Die Forscher haben zuvor gezeigt, dass die Proteasom-Hemmung (mit Bortezomib) eine wirksame antihumorale Therapie für die Antikörper-vermittelte Abstoßung (AMR) und für die Desensibilisierung bei Nierentransplantatempfängern und -kandidaten darstellt. Diese Studien haben auch gezeigt, dass Plasmazellpopulationen eine signifikante Heterogenität aufweisen. Neu produzierte Plasmablasten und Plasmazellen, ob aus einer primären oder anamnestischen immunologischen Reaktion, während einer akuten AMR, sind sehr empfindlich gegenüber einer auf Proteasom-Inhibitoren basierenden Therapie. Von den Plasmazellpopulationen, die wir untersucht haben, zeigen diejenigen, die sich in Knochenmarksnischen befinden, den größten Grad an Resistenz gegen eine Therapie mit Proteasom-Inhibitoren. Diese langlebigen Populationen von knochenmarksnischenresidenten Plasmazellen (LLBMNRPC) weisen einen signifikanten Grad an Resistenz gegen die Bortezomib-Therapie auf. Dieses Konzept einer Plasmazellnische, die Langzeitüberlebenssignale bereitstellt, wird durch umfangreiche Literatur von Mausmodellen gestützt. Eine Reihe von Signalen sind beteiligt, die aus der Plasmazellnische stammen und von denen angenommen wird, dass sie zum langlebigen Überleben der Plasmazellen beitragen, einschließlich CXC-Chemokinrezeptor 4 (CXCR4)/Chemokin (C-X-C-Motiv) Ligand 12 (CXCL12)-Wechselwirkungen, Interleukin-6 ( IL-6), B-Zell-Aktivierungsfaktor (BAFF) und Differenzierungscluster 44 (CD44). Darüber hinaus wurde gezeigt, dass eine Reihe von Zellen an der Plasmazellnische entweder in menschlichen oder murinen Modellen beteiligt sind, darunter unter anderem Eosinophile, Osteoklasten, retikuläre Knochenmarkszellen.

Die Unterbrechung der CXCR4/CXCL12-Wechselwirkungen mit Plerixafor wurde verwendet, um die Mobilisierung von Cluster of Differentiation 34+ (CD34+)-Knochenmarkstammzellen in das periphere Blut zu induzieren. Da angenommen wird, dass die CXCR4/CXCL12-Wechselwirkung auch dafür verantwortlich ist, dass sich Plasmazellen in die Knochenmarknische einfinden, wurde die Hypothese aufgestellt, dass Plerixafor auch eine systemische Mobilisierung von in der Knochenmarknische ansässigen Plasmazellen bewirken oder alternativ eine lokale Mobilisierung induzieren kann die Knochenmarknische der Plasmazellen. Angesichts der Tatsache, dass frühere Studien darauf hindeuteten, dass die Mobilisierung langlebiger Plasmazellen vermutlich zu einem kurzfristigen (weniger als 72 Stunden) Überleben langlebiger Plasmazellen führt, stellt dies ein erhebliches Potenzial für die Verbesserung von auf Proteasom-Inhibitoren basierenden Plasmazellen-Targeting-Therapien dar. Tatsächlich hat ein früherer Auszug aus der onkologischen Literatur vorläufige Beweise dafür geliefert, dass eine kombinierte Therapie mit Plerixafor und Bortezomib bei der Mobilisierung der malignen Myelomzelle aus ihrer Knochenmarknische nützlich sein kann, wodurch die Empfindlichkeit gegenüber Bortezomib erhöht wird.

Zweck der vorgeschlagenen Studie ist die Durchführung eines Machbarkeitsnachweises und einer vorläufigen Sicherheitsbewertung von Plerixafor allein sowie einer Kombinationstherapie mit Plerixafor und Bortezomib. Die Forscher haben prospektiv eine sorgfältige Bewertung der Bortezomib-bedingten Toxizitäten sowohl bei AMR-Empfängern von Transplantaten als auch bei Desensibilisierungspopulationen von Transplantationskandidaten durchgeführt und diese kürzlich in Transplantation veröffentlicht. Diese Erfahrung, die mittlerweile über 100 behandelte Patienten umfasst, zeigt, dass das Toxizitätsprofil von Bortezomib durchaus vergleichbar ist mit dem, das in der Myelompopulation beobachtet wird. Die vorläufige Analyse der Prüfärzte zu den Toxizitäten auf Basis von Plerixafor und Bortezomib zeigt, dass es bei den Toxizitäten kein signifikantes Maß an Überschneidungen gibt und es keine wesentlichen Gründe gibt, a priori Bedenken hinsichtlich kombinatorischer Toxizitäten zu haben.

Die umfangreiche Phase-I/II-Studie der Prüfärzte zur Bortezomib-basierten Desensibilisierung mit und ohne Rituximab-basierte Gedächtnis-B-Zelldepletion und/oder Plasmapherese hat umfangreiche Erfahrungen als Erstlinienansatz für Plasmazellen-gerichtete Therapien der ersten Generation zur Desensibilisierung der Niere geliefert Transplantationskandidaten. Der aktuelle Vorschlag ist der erste bei der Einführung von Plasmazellen-Targeting-Protokollen der zweiten Generation, die ein erhebliches Potenzial für Anwendungen jenseits von Nierentransplantationskandidaten haben. Diese Arten von Regimen können sich auch für AMR und Desensibilisierung bei Nierentransplantatempfängern und auch bei Herz- und anderen Transplantatempfängern fester Organe eignen. Es ist auch möglich, dass solche auf Plasmazellen der zweiten Generation gerichteten Protokolle auch zur Desensibilisierung bei Nierentransplantationen, Herztransplantationen und anderen Transplantationspopulationen fester Organe von Nutzen sein können. Schließlich können diese auf Plasmazellen gerichteten Therapien auch bei Autoimmunerkrankungen von Nutzen sein, bei denen angenommen wird, dass Autoantikörper einen wichtigen pathogenetischen Faktor darstellen.