Kvantifisering av virkningen av Plerixafor

Etterforskerne har tidligere vist at proteasomhemming (med bortezomib) gir effektiv antihumoral terapi for antistoffmediert avstøtning (AMR) og for desensibilisering hos nyretransplanterte og -kandidater. Disse studiene har også vist at plasmacellepopulasjoner viser betydelig heterogenitet. Nyproduserte plasmablaster og plasmaceller, enten fra en primær eller anamnestisk immunologisk respons, under en akutt AMR, er svært følsomme for proteasomhemmerbasert terapi. Av plasmacellepopulasjonene vi har undersøkt, er de som viser størst grad av resistens mot proteasomhemmerterapi de som ligger innenfor benmargsnisjer. Disse langlivede populasjonene av benmargsnisje-residente plasmaceller (LLBMNRPC) viser en betydelig grad av motstand mot bortezomibbehandling. Dette konseptet med plasmacellenisjer som gir langsiktige overlevelsessignaler støttes av betydelig litteratur fra murine modeller. En rekke signaler er involvert som stammer fra plasmacellenisjen som antas å bidra til langvarig plasmacelleoverlevelse, inkludert CXC-kjemokinreseptor 4 (CXCR4)/kjemokin (C-X-C motiv) ligand 12 (CXCL12) interaksjoner, Interleukin-6 ( IL-6), B-celleaktiverende faktor (BAFF) og differensieringskluster 44 (CD44). I tillegg har en rekke celler vist seg å være involvert i plasmacellenisjen i enten menneskelige eller murine modeller, inkludert eosinofiler, osteoklaster, retikulære benmargsceller, blant andre.

Avbrudd av CXCR4/CXCL12-interaksjoner med plerixafor har blitt brukt for å indusere cluster of differentiation 34+ (CD34+) benmargsstamcellemobilisering inn i det perifere blodet. Siden CXCR4/CXCL12-interaksjonen også antas å være ansvarlig for plasmaceller som går til benmargsnisjen, har det blitt antatt at plerixafor også kan gi systemisk mobilisering av benmargsnisjer-residente plasmaceller, eller alternativt kan indusere en lokal mobilisering fra benmargsnisjen til plasmaceller. Gitt at tidligere studier har indikert at mobilisering av langlivede plasmaceller antas å resultere i kortsiktig (mindre enn 72 timer) overlevelse av langlivede plasmaceller, representerer dette et betydelig potensial for forbedring av proteasomhemmerbaserte plasmacellemålrettingsterapier. Faktisk har et tidligere abstrakt fra onkologisk litteratur gitt foreløpige bevis på at kombinert plerixafor- og bortezomibterapi kan være nyttig for å mobilisere den ondartede myelomcellen fra dens benmargsnisje, og dermed øke følsomheten for bortezomib.

Formålet med den foreslåtte studien er å gjennomføre en proof of concept og foreløpig sikkerhetsevaluering av plerixafor alene og også kombinert behandling med plerixafor og bortezomib. Etterforskerne har prospektivt utført en grundig vurdering av bortezomib-relaterte toksisiteter i både transplantasjonsmottakerens AMR og transplantasjonskandidat-desensibiliseringspopulasjonene og publiserte nylig dette i Transplantation. Denne erfaringen, som nå omfatter over 100 behandlede pasienter, indikerer at toksisitetsprofilen til bortezomib er ganske sammenlignbar med den som er observert i myelompopulasjonen. Etterforskernes foreløpige analyse av plerixafor- og bortezomib-baserte toksisiteter viser at det ikke er noen signifikant grad av overlapping i toksisitetene og ingen signifikante grunner til å ha bekymringer angående kombinatoriske toksisiteter a priori.

Forskernes omfattende fase I/II-studie av bortezomib-basert desensibilisering med og uten rituximab-basert minne B-celletarm og/eller plasmaferese har gitt en betydelig erfaring som en førstelinjetilnærming for førstegenerasjons plasmacellemålrettede terapier for desensibilisering i nyrene transplantasjonskandidater. Det nåværende forslaget er det første i initieringen av andre generasjons plasmacellemålrettingsprotokoller som har et betydelig potensial for anvendelser utover nyretransplantasjonskandidater. Disse typer regimer kan også egne seg til AMR og desensibilisering hos nyretransplanterte og også hos hjerte- og andre solide organtransplanterte mottakere. Det er også mulig at slike andre generasjons plasmacellemålrettede protokoller også kan være nyttige for desensibilisering i nyretransplantasjon, hjertetransplantasjon og andre solide organtransplantasjonspopulasjoner. Til slutt kan disse plasmacellemålrettede terapiene også være nyttige ved autoimmune sykdommer der autoantistoffer antas å representere en viktig patogenetisk faktor.