A Plerixafor hatásának számszerűsítése

A kutatók korábban kimutatták, hogy a proteaszóma gátlás (bortezomibbal) hatékony antihumorális terápiát biztosít az antitest-mediált kilökődés (AMR) és deszenzitizáció esetén vesetranszplantált betegeknél és jelölteknél. Ezek a vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a plazmasejt-populációk jelentős heterogenitást mutatnak. Az akut AMR során az újonnan előállított plazmablasztok és plazmasejtek, akár primer, akár anamnesztikus immunológiai válaszból származnak, nagyon érzékenyek a proteaszóma inhibitor alapú terápiára. Az általunk vizsgált plazmasejt-populációk közül azok mutatják a legnagyobb fokú rezisztenciát a proteaszóma-gátló terápiával szemben, amelyek a csontvelői réseken belül találhatók. Ezek a hosszú életű csontvelői niche-rezidens plazmasejtek (LLBMNRPC) populációk jelentős mértékű rezisztenciát mutatnak a bortezomib-terápiával szemben. A hosszú távú túlélési jeleket biztosító plazmasejt-rés ezen koncepcióját az egérmodellekből származó jelentős szakirodalom támasztja alá. Számos olyan szignálról van szó, amelyek a plazmasejt-résből származnak, és amelyekről úgy gondolják, hogy hozzájárulnak a plazmasejtek hosszú élettartamához, beleértve a CXC-kemokin receptor 4 (CXCR4)/kemokin (C-X-C motívum) ligandum 12 (CXCL12) kölcsönhatásait, az Interleukin-6 ( IL-6), B-sejt aktiváló faktor (BAFF) és 44-es differenciálódási klaszter (CD44). Ezen túlmenően számos sejtről kimutatták, hogy részt vesz a plazmasejt-résben akár emberi, akár egérmodellekben, ideértve többek között az eozinofileket, az oszteoklasztokat, a csontvelő retikuláris sejtjeit.

A CXCR4/CXCL12 kölcsönhatások plerixaforral való megszakítását a 34+ (CD34+) csontvelői őssejtek perifériás vérbe történő differenciálódási csoportjának indukálására használták. Mivel a feltételezések szerint a CXCR4/CXCL12 kölcsönhatás felelős azért is, hogy a plazmasejtek a csontvelői résbe illeszkedjenek, feltételezték, hogy a plerixafor a csontvelői niche-rezidens plazmasejtek szisztémás mobilizálását is előidézheti, vagy helyi mobilizációt indukálhat a plazmasejtek csontvelői rése. Tekintettel arra, hogy korábbi tanulmányok azt mutatták, hogy a hosszú életű plazmasejtek mobilizálása a feltételezések szerint a hosszú életű plazmasejtek rövid távú (kevesebb, mint 72 órás) túlélését eredményezi, ez jelentős potenciált jelent a proteaszóma-inhibitor-alapú plazmasejt-célzó terápiák javításában. Valójában az onkológiai irodalomból származó korábbi absztrakt előzetes bizonyítékot szolgáltatott arra vonatkozóan, hogy a kombinált plerixafor és bortezomib terápia hasznos lehet a rosszindulatú mielóma sejt mobilizálásában a csontvelői résből, ezáltal fokozva a bortezomibbal szembeni érzékenységet.

A javasolt vizsgálat célja a plerixafor önmagában, valamint a plerixaforral és bortezomibbal kombinált terápia koncepciójának bizonyítása és előzetes biztonságossági értékelése. A kutatók előretekintően aprólékos értékelést végeztek a bortezomibbal összefüggő toxicitásokról mind a transzplantációs recipiens AMR-ben, mind a transzplantációs jelölt deszenzitizációs populációiban, és ezt a közelmúltban publikálták a Transplantation című folyóiratban. Ez a tapasztalat, amely immár több mint 100 kezelt beteget foglal magában, azt mutatja, hogy a bortezomib toxicitási profilja meglehetősen hasonló a mielóma populációban megfigyelthez. A plerixafor- és bortezomib-alapú toxicitásra vonatkozó előzetes elemzések azt mutatják, hogy a toxicitások között nincs jelentős mértékű átfedés, és nincs jelentős ok arra, hogy aggodalomra ad okot a priori kombinatorikus toxicitást illetően.

A kutatók kiterjedt I/II. fázisú, bortezomib-alapú deszenzitizációs vizsgálata rituximab-alapú memória-B-sejt-kiürítéssel és/vagy plazmaferézissel és anélkül, jelentős tapasztalattal szolgált az első generációs plazmasejt célzott terápiák első vonalbeli megközelítéseként a vese deszenzitizálására. transzplantációs jelöltek. A jelenlegi javaslat az első olyan második generációs plazmasejt-célzási protokollok kezdeményezésében, amelyek jelentős alkalmazási potenciállal rendelkeznek a vesetranszplantációs jelölteken kívül is. Az ilyen típusú kezelések AMR-re és deszenzitizációra is alkalmasak lehetnek vesetranszplantált, valamint szív- és egyéb szilárd szervet átültetett betegeknél. Az is lehetséges, hogy az ilyen második generációs plazmasejt célzott protokollok deszenzitizálásra is használhatók vese-, szív- és más szilárd szervtranszplantációs populációkban. Végül ezek a plazmasejt-célzott terápiák olyan autoimmun betegségekben is használhatók lehetnek, ahol az autoantitestekről úgy gondolják, hogy a fő patogenetikai faktort képviselik.