インスリン抵抗性の PCOS 患者における誘導排卵に対するメトホルミンと CC のプラセボと CC との比較

序章：

PCOS は無排卵性不妊症の最も一般的な原因であり、人口の 12 ～ 21% が罹患しています。 このパーセンテージは、使用される基準および調査対象の集団によって異なる場合があります。高アンドロゲン症、慢性無排卵症、および場合によっては肥満が、この症候群の特徴です。 現在、CC は PCOS の女性の第一選択の不妊治療です。しかし、PCOS の女性の 20 ～ 25% は、CC の用量を増やしても排卵に失敗し、CC に対する抵抗性のために反応しません。IR および高インスリン血症は、 PCOSの病因における重要な要因. したがって、PCOSの痩せた肥満の女性はIRを持っている可能性があります.黄体形成ホルモン、高インスリン血症、およびアンドロゲンの卵巣産生も減少させる.このため、多くの研究が実施され、PCOSの女性の管理におけるメトホルミンの有益な役割が評価されている. しかし、実施された研究では、PCOS を有する女性の不妊症の第一選択治療として、メトホルミン単独または CC と組み合わせた場合の利点の可能性が評価され、相反する結果が報告されています。これらの患者では、CC ではなくメトホルミンを選択する必要があります。高品質のコクラン系統的レビューでは、PCOS の女性を対象にメトホルミンと CC を比較したランダム化比較試験（RCT）が報告されており、CC の方が妊娠率と生存率が有意に高いことが示されています。 BMI > 30 kg/m2 の女性の出生率に対し、メトホルミンは BMI < 30 kg/m2 の女性でより良い結果を示しました。 PCOSの非肥満女性における排卵、妊娠、出生、流産、多胎妊娠率に関して、メトホルミンとCCの違いを確立する証拠。 さらに厳密な試験が行われるまで、このグループの女性に一次薬理学療法としてメトホルミンを処方する場合は注意が必要であることが提案されました.

発表された研究からのこれらの相反する結果は、研究集団の大きな違いと異質性、特にIRの存在または非存在の可能性によるものである可能性があります。 メトホルミンは IR を減少させますが、IR PCOS 患者にメトホルミンを使用した単一の RCT はありません。 したがって、現在の研究の目的は、CC とメトホルミンの同時投与、および CC とプラセボの同時投与を IR PCOS 患者に比較して排卵を誘発することです。

方法と材料:

PCOSの合計388人のIR女性が、2015年11月から2020年4月まで、イランのセムナンにあるアミール・アル・モメニン病院の不妊クリニックからこの研究に登録されます。 すべての患者は、コンサルタントによって研究と薬の合併症の可能性について通知され、インフォームドコンセントに署名されます。 この研究は、セムナン医科大学の研究評議会および倫理委員会によって監督および承認されます。 ランダム化には、AABB、BBAA、ABAB、BABA、ABBA、BAAB の 4 つのコンポーネントを持つ 6 つのブロックが存在する、ランダムなブロック割り当て方法が使用されました。 ブロックを選択してソートするための乱数テーブルまたはジェネレーターが適用されます。 割り当て順序は、連続番号が付けられた封印された封筒に隠されます。

このプロセスは、研究センターの臨床疫学ユニットの統計学者によって準備されます。 対応する封筒は、患者が登録された後、研究を知らされない看護師によって開封されます。

サンプルサイズ ：

Moll らの研究の結果を考慮すると、メトホルミンと CC を併用した場合の妊娠率は 39.5% であったのに対し、CC を併用した場合の妊娠率は 27.1% でした。そして、研究者が提案した、IR 女性に対して行われた研究の結果が、その研究から得られた結果と一致すると仮定すると、サンプルサイズは、2 つの比率を比較し、最大2 つのグループが等しく、試行が片側である場合、エラー タイプ 1 と 2 はそれぞれ 5% と 20% になります。

割合の 2 標本比較の推定標本サイズ 検定 Ho: p1 = p2、ここで、p1 は母集団 1 の割合、p2 は母集団 2 の割合です。

仮定:

アルファ = 0.0500 (片側) パワー = 0.8000 p1 = 0.3950 p2 = 0.2710 d=p1-p2=0.1240 n2/n1 = 1.00

推定必要サンプル サイズ:

n1 = 194 n2 = 194

女性は無作為にCCに割り当てられます（サイクル3日目から5日間、毎日100mg、プロゲスチン投与（酢酸メドロキシプロゲステロン[プロベラ]、1日5mg、10日間、最大3回の月経周期）によって誘発された消退出血。プロゲステロン（P）とクロミッドの間に少なくとも5日間のピルフリー間隔があります. 反応がない場合（CC サイクルの 16 日目までに卵胞が 12mm 未満）、その後のサイクルで用量を増やします。 クロミフェンの 1 日最大投与量は 150 mg (3 錠) で、5 日間とメトホルミン (1 日 1500 mg が開始されています) (グループ A; n=194;) または CC とプラセボ (グループ B; n=194) が投与されます。

研究デザイン:

すべての女性は臨床検査を受け、体重、身長、体格指数（BMI）、脈拍、血圧が記録されます。 これらの測定は、患者の入院数を知らない看護師によって行われます。 BMI は、体重を身長の 2 乗で割った値 (kg/m2) として計算されます。 10〜12時間の一晩の絶食後、空腹時血糖（FBG）、インスリン、FSH、LH、エストラジオール（E2）、総および遊離テストステロン（T）、DHEAS、PRL、TSHの測定のために血液サンプルが取得されます、およびProveraによって誘発された自然月経または消退出血の3日目の21-ヒドロキシラーゼ欠乏性非古典的副腎過形成（NCAH）の除外のための17OHプロゲステロン。

すべての血液サンプルを遠心分離し、一緒にアッセイするまで-20°Cで保存します。 FSH、LH、TSH、および PRL の血清レベルは、酵素結合免疫吸着アッセイ (ELISA、Wernecce、3200) (Ideal、テヘラン、イラン) を使用して測定されます。 全Ｔ、ＦｒｅｅＴ、ＤＨＥＡＳおよびインスリンも、ＥＬＩＳＡアッセイ（Ｍｏｎｏｂｉｎｄ，Ｉｎｃ，ＵＳＡ）を使用して測定される。 FBGは、グルコースオキシダーゼを用いた酵素的比色法を使用して測定されます。甲状腺機能低下症の女性は、治療後にこの研究に含まれ、TSHは正常です（PCOSの女性では、甲状腺機能との間に有意な関連性があり、TSH> 2 mIU / lに反映されているため、およびIR が検出され、関連性は年齢や BMI とは独立しているように見えました)。

IRは、空腹時インスリン(mU/L)×空腹時グルコース(mmol/L)/22.5で計算される恒常性モデル評価(HOMA)法で決定されます。 HOMA-IR ≥2.3 の値は、Hosseinpanah らによるイラン女性の研究によると IR と見なされます。ベースライン研究が完了した後、患者は 2 つのグループに分けられます。 グループ 1 では、メトホルミン (メトホルミン、ケミダロ、テヘラン、イラン) を 500 mg の用量で 1 日 3 回、8 週間投与します。 用量は、副作用を最小限に抑えるために、7 日間にわたって 1 日 1 錠から 3 錠に増量されます。 グループ 2 の患者は、プラセボ (同じ工場からのメトホルミンと外観が同じ) を受け取ります。

排卵を記録するために、すべての被験者のPレベルを隔週で測定します。 P レベル > 5 ng/ml (1 リットルあたり 16 nmol) は、排卵の確認と見なされます。

妊娠が発生した場合、メトホルミンはさらに 12 週間継続されます。 この期間の終了後に排卵が失敗した場合、メトホルミンとプラセボを継続し、患者には自然月経の 3 日目またはプロベラによる消退出血から開始して 5 日間、100 mg の CC (クロミッド、イラン ホルモン、イラン) が投与されました。 .卵巣卵胞反応は、経膣超音波検査により、サイクルの10日目から隔日で1人の超音波検査技師によって監視されます。 少なくとも 1 つの卵胞の直径が 18 mm 以上になったら、5000 IU の HCG (プレグニル; N.V. オルガノン、OSS、オランダ) を筋肉内投与し、時限性交を勧めます (HCG 投与後 1 週間は隔日)。 CC 周期の 16 日目までに 12mm 以上の卵胞がない場合、その周期は無排卵であると推定され、モニタリングは中止されます。

妊娠せずに CC を伴う排卵の場合、患者は 100 mg CC による他の 2 つの同様の治療サイクルに参加するようにアドバイスされます (グループ 1 および 2)。 排卵が 100 mg CC で起こらない場合、その用量は 150 mg に増量され、同じ治療プロトコルがこの用量に使用されます。 グループ 1 ではメトホルミン、グループ 2 ではプラセボを CC サイクルを通して継続します。

臨床的妊娠は、経膣超音波検査で少なくとも 1 つの胎嚢が検出された場合と定義されます。妊娠 12 週以降の胎児の心臓の活動が検出された場合は、継続中の妊娠と定義されます。

統計分析：

すべてのデータは SPSS ソフトウェア (バージョン 11.5.0、 © SPSS Inc.)、T 検定 (または必要に応じて Mann-Whitney 検定)、量的変数の ANOVA、必要に応じて質的変数のカイ 2 乗検定およびフィッシャーの直接確率検定が使用されます。 P < 0.05 は、すべてのテストで有意と見なされます。