A metformin és a CC a placebóval és a CC-vel összehasonlítva az ovuláció indukciója miatt inzulinrezisztens PCOS-betegeknél

Bevezetés:

A PCOS az anovulációs meddőség leggyakoribb oka, amely a lakosság 12-21%-át érinti. Ez a százalékos arány az alkalmazott kritériumoktól és a vizsgált populációtól függően változhat. A hiperandrogenizmus, a krónikus anovuláció és esetenként az elhízás a tünetegyüttes jellemzői. Jelenleg a CC az első vonalbeli meddőségi kezelés a PCOS-ben szenvedő nőknél. A PCOS-es nők 20-25%-ának azonban nem sikerül ovulációt adni a növekvő CC-dózisokkal, és nem reagál a CC-vel szembeni rezisztencia miatt. Az IR és a hiperinzulinémia A PCOS patogenezisének fontos tényezői .Ennélfogva a PCOS-ben szenvedő sovány és elhízott nőknél előfordulhat az IR. A hiperinzulinizmusról kimutatták, hogy szerepet játszik a petefészek hiperandrogenizmusában, és közvetlenül befolyásolhatja, sőt meg is akadályozhatja az ovulációt. A metformin, egy inzulinérzékenyítő szer, csökkenti a luteinizáló hormon, hiperinzulinémia, valamint csökkenti a petefészek androgének termelését. Emiatt számos tanulmányt végeztek, amelyek értékelték a metformin lehetséges jótékony szerepét a PCOS-ben szenvedő nők kezelésében. Az elvégzett vizsgálatok azonban értékelték a metformin önmagában vagy CC-vel kombinált lehetséges előnyeit, mivel a PCOS-ben szenvedő nők meddőségének első vonalbeli kezelése ellentmondó eredményekről számoltak be. A közelmúltban egy metaanalízis arra a következtetésre jutott, hogy a metformin megterhelőbb, mint a placebo, így a CC önmagában. és nem a CC plusz a metformin legyen a választott gyógyszer ezeknél a betegeknél. Egy jó minőségű Cochrane szisztematikus áttekintés randomizált, kontrollált vizsgálatokról (RCT) számolt be, amelyekben a metformint a CC-vel hasonlították össze PCOS-ban szenvedő nőknél, és kimutatta, hogy a CC szignifikánsan magasabb volt a terhességben és az életben. születési arány a 30 kg/m2-nél nagyobb BMI-vel rendelkező nőknél, míg a metformin jobb eredményeket ért el a 30 kg/m2 alatti BMI-vel rendelkező nőknél. Az utóbbi időben egy metaanalízis arról számolt be, hogy az ellentmondó eredmények és a bevont RCT-k heterogenitása miatt nincs elegendő adat bizonyíték a metformin és a CC közötti különbség megállapítására az ovuláció, a terhesség, az élveszületések, a vetélések és a többes terhességek aránya tekintetében PCOS-ben szenvedő, nem elhízott nőknél. Azt javasolták, hogy óvatosan kell eljárni, amikor a metformint első vonalbeli farmakológiai terápiaként írják fel a nők ebben a csoportjában, amíg további szigorú vizsgálatokat nem végeznek.

A publikált tanulmányok ezen ellentmondó eredményei a vizsgálati populációk nagy különbségeinek és heterogenitásának tudhatók be, különösen az IR lehetséges jelenlétéből vagy hiányából. A metformin csökkenti az IR-t, de nincs egyetlen metforminnal kezelt RCT sem az IR PCOS betegekben. Ezért a jelenlegi vizsgálat célja az ovuláció indukálása érdekében IR PCOS betegeknél a CC metformin egyidejű adásával és a CC összehasonlítása placebóval.

Módszerek és anyagok:

Összesen 388 PCOS-ben szenvedő IR nőt vonnak be ebbe a vizsgálatba az Amir-Al-Momenin Kórház meddőségi klinikájáról, Semnanban, Iránban 2015 novembere és 2020 áprilisa között. Minden beteget tanácsadó tájékoztat a vizsgálatról és a gyógyszerek lehetséges szövődményeiről, és aláírják a beleegyező nyilatkozatokat. Ezt a tanulmányt a Semnan Orvostudományi Egyetem Kutatási Tanácsa és Etikai Bizottsága felügyeli és hagyja jóvá. A randomizáláshoz véletlenszerű blokkallokációs módszert alkalmaztunk, amelyben hat blokk lesz jelen négy komponenssel: AABB, BBAA, ABAB, BABA, ABBA és BAAB. A blokkok kiválasztásához és rendezéséhez véletlen számjegytáblázat vagy generátor kerül alkalmazásra. Az elosztási sorrendet sorszámmal ellátott, lezárt borítékokba rejtik.

Ezt a folyamatot a Kutatóközpont Klinikai Epidemiológiai Osztályának statisztikusa készíti elő. A megfelelő borítékot egy nővér nyitja fel, aki nem látja a vizsgálatot, miután egy pácienst bevontak.

Minta nagysága :

Figyelembe véve Moll és munkatársai tanulmányának eredményeit, amelyek szerint a metformin plusz CC 39,5%-os terhességi arányt eredményezett, szemben a CC 27,1%-os terhességi aránnyal; és feltételezve, hogy a vizsgálók által javasolt, IR nőkön végzett vizsgálat eredményei összhangban vannak a vizsgálat eredményeivel, a minta mérete 388 a következő képlettel számítva, amely összehasonlítja a két arányt, és feltételezi a maximális értéket. Az 1-es és 2-es hibatípus 5%, illetve 20%, feltéve, hogy a két csoport egyenlő és a próba egyoldalú.

Becsült mintanagyság az arányok kétmintás összehasonlításához Ho teszt: p1 = p2, ahol p1 az 1. sokaság aránya, p2 pedig a 2. sokaság aránya

Feltételezések:

alfa = 0,0500 (egyoldali) teljesítmény = 0,8000 p1 = 0,3950 p2 = 0,2710 d = p1-p2 = 0,1240 n2/n1 = 1,00

Becsült szükséges mintaméretek:

n1 = 194 n2 = 194

A nőket véletlenszerűen osztják be a CC-be (napi 100 mg a ciklus 3. napjától kezdődően 5 napig spontán menstruáció vagy progesztin (medroxiprogeszteron-acetát [Provera], napi 5 mg 10 napon keresztül és legfeljebb 3 menstruációs ciklus) által kiváltott vérzés után. legalább 5 nap tablettamentes időköz a progeszteron(P) és a clomid között. Az adagot a következő ciklusokban növelik, ha nem reagálnak (a tüsző <12 mm a CC ciklus 16. napjára). A klomifén maximális napi adagja 150 mg (három tabletta), 5 napig plusz metformin (korábban napi 1500 mg) (A csoport; n=194;) vagy CC plusz placebo (B csoport; n=194).

Dizájnt tanulni:

Minden nőt klinikailag megvizsgálnak, súlyukat, magasságukat, testtömeg-indexüket (BMI), pulzusukat és vérnyomásukat rögzítik. Ezeket a méréseket ápolónő végzi, aki nem ismeri a betegek felvételi számát. A BMI-t a súly osztva a magasság négyzetével (kg/m2) számítják ki. Egy éjszakán át tartó 10-12 órás koplalás után vérmintákat vesznek az éhomi vércukor (FBG), inzulin, FSH, LH, ösztradiol (E2), teljes és szabad tesztoszteron (T), DHEAS, PRL, TSH meghatározásához. , és 17OH progeszteron a 21-hidroxilazisztikus nem klasszikus mellékvese hiperplázia (NCAH) kizárására a Provera által kiváltott spontán menstruáció vagy megvonásos vérzés 3. napján.

Minden vérmintát centrifugálnak, és -20 °C-on tárolják, amíg együtt nem vizsgálják. Az FSH, LH, TSH és PRL szérumszintjét Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA, Wernecce, 3200) segítségével mérik (Ideal, Teherán, Irán). A teljes T-t, a FreeT-t, a DHEAS-t és az inzulint szintén ELISA-vizsgálattal (Monobind, Inc., USA) mérjük. Az FBG mérése enzimatikus kolorimetriás módszerrel történik glükóz-oxidázzal. A vizsgálatba bevont pajzsmirigy-alulműködésben szenvedő nők kezelés után és normális TSH (mivel a PCOS-ben szenvedő nőknél jelentős összefüggés van a pajzsmirigy működése között, amit a TSH >2 mIU/l tükröz, és IR-t találtak, és az összefüggés függetlennek tűnt az életkortól és a BMI-től).

Az IR meghatározása homeosztatikus modellértékelés (HOMA) módszerrel történik, éhgyomri inzulin (mU/L) × éhgyomri glükóz (mmol/L)/ 22.5. A HOMA-IR ≥2,3 értékét IR-nek tekintjük a Hosseinpanah és munkatársai iráni nőkön végzett tanulmányai szerint. Az alapvizsgálatok befejezése után a betegeket két csoportra osztják. Az 1. csoportban a metformint (Metformine, Chemidaro, Teherán, Irán) 500 mg-os adagban adják naponta háromszor 8 héten keresztül. A mellékhatások minimalizálása érdekében az adagot napi egyről három tablettára emelik hét napon keresztül. A második csoportba tartozó betegek placebót kapnak (megjelenésben megegyezik az ugyanabból a gyárból származó metforminnal).

A P-szinteket minden alanynál minden második héten megmérik az ovuláció dokumentálása érdekében. A > 5 ng/ml (16 nmol/liter) P-szint az ovuláció megerõsítésének tekintendõ.

Terhesség esetén a metformin-kezelést további 12 hétig folytatják. Abban az esetben, ha az ovuláció ezen időszak lejárta után nem sikerült, a metformint és a placebót folytatták, és a betegek 100 mg CC-t (Clomid, Iran Hormone, Iran) kaptak 5 napig a spontán menstruáció vagy a Provera által kiváltott megvonási vérzés 3. napjától kezdődően. A petefészek tüszőreakcióját a ciklus 10. napjától minden második napon transzvaginális ultrahanggal követi nyomon egyetlen szonográfus. Ha legalább egy tüsző elérte a ≥18 mm átmérőt, 5000 NE HCG-t (Pregnyl; N.V. Organon, OSS, Hollandia) adnak be intramuszkulárisan, és időzített közösülés javasolt (egy héten át minden második napon a HCG beadását követően). Ha a CC-ciklus 16. napjára nincs ≥12 mm-es tüsző, a ciklust anovulációsnak kell tekinteni, és a monitorozást leállítják.

Terhesség nélküli CC-vel járó ovuláció esetén a betegeknek azt tanácsolják, hogy vegyenek részt további két hasonló terápiás ciklusban 100 mg CC-vel (1. és 2. csoport). Ha az ovuláció nem következik be 100 mg CC mellett, az adagot 150 mg-ra emelik, és ehhez az adaghoz ugyanazt a kezelési protokollt kell alkalmazni. Az 1. csoportban a metformint és a 2. csoportban a placebót CC ciklusokon keresztül folytatják.

Klinikai terhességnek minősül legalább egy terhességi zsák kimutatása a transzvaginális ultrahangvizsgálat során, amely egy héttel a kimaradt menstruáció után kezdődik. Folyamatos terhességnek minősül a magzati szívműködés kimutatása a 12 hetes terhesség után.

Statisztikai analízis:

Minden adat bekerül az SPSS szoftverbe (11.5.0 verzió, © SPSS Inc.), T-tesztet (vagy Mann-Whitney tesztet, ha szükséges), ANOVA-t kvantitatív változókhoz, Chi-négyzet tesztet és Fisher-tesztet, ha szükséges, minőségi változókhoz használnak. P<0,05 minden tesztben szignifikánsnak minősül.