Metformina e CC Comparados com Placebo e CC para Indução da Ovulação em Pacientes com SOP e Resistentes à Insulina

Introdução:

A SOP é a causa mais comum de infertilidade anovulatória, afetando 12-21% da população. Esse percentual pode variar de acordo com os critérios utilizados e a população estudada. Hiperandrogenismo, anovulação crônica e, ocasionalmente, obesidade são características dessa síndrome. Atualmente, o CC é o tratamento de infertilidade de primeira linha em mulheres com SOP. No entanto, 20-25% das mulheres com SOP não conseguem ovular com doses incrementais de CC e não respondem devido à resistência ao CC. IR e hiperinsulinemia são considerados como fatores importantes na patogênese da SOP. Portanto, mulheres magras e obesas com SOP podem ter RI. Foi demonstrado que o hiperinsulinismo desempenha um papel no hiperandrogenismo ovariano e pode influenciar diretamente e até impedir a ovulação. A metformina, um agente sensibilizador de insulina, reduz os níveis de hormônio luteinizante, hiperinsulinemia e também diminui a produção ovariana de andrógenos. Por esta razão, vários estudos foram realizados e avaliaram o possível papel benéfico da metformina no manejo de mulheres com SOP. No entanto, os estudos realizados avaliam o possível benefício da metformina sozinha ou em combinação com CC como tratamento de primeira linha para infertilidade em mulheres com SOP relataram resultados conflitantes. e não CC mais metformina deve ser a droga de escolha nesses pacientes. taxa de natalidade em mulheres com IMC > 30 kg/m2, enquanto a metformina teve melhores resultados em mulheres com IMC <30 kg/m2. Ultimamente, uma metanálise relatou que, devido a achados conflitantes e heterogeneidade entre os RCTs incluídos, não há evidências para estabelecer uma diferença entre metformina e CC em termos de ovulação, gravidez, nascidos vivos, aborto espontâneo e taxas de gravidez múltipla em mulheres não obesas com SOP. Foi proposto que se deve ter cautela ao prescrever a metformina como terapia farmacológica de primeira linha nesse grupo de mulheres até que mais estudos rigorosos sejam realizados.

Esses resultados conflitantes dos estudos publicados podem ser devidos às grandes diferenças e heterogeneidade nas populações de estudo, particularmente a possível presença ou ausência de RI. A metformina diminui a IR, no entanto, não há um único ECR com metformina em pacientes com SOP IR. Portanto, o objetivo do presente estudo é comparar o CC com a coadministração de metformina e com o CC com a coadministração de placebo em pacientes com SOP IR para induzir a ovulação.

Métodos e materiais:

Um total de 388 mulheres IR com SOP serão incluídas neste estudo na clínica de infertilidade do Hospital Amir-Al-Momenin, Semnan, Irã, de novembro de 2015 a abril de 2020. Todos os pacientes serão informados sobre o estudo e possíveis complicações dos medicamentos por um consultor e os consentimentos informados serão assinados. Este estudo será supervisionado e aprovado pelo Conselho de Pesquisa e Comitê de Ética da Semnan University of Medical Sciences. Para a randomização foi utilizado o método de alocação aleatória de blocos, no qual estarão presentes seis blocos com quatro componentes: AABB, BBAA, ABAB, BABA, ABBA e BAAB. Será aplicada uma tabela ou gerador de números de dígitos aleatórios para selecionar e classificar os blocos. A sequência de alocação será ocultada em envelopes lacrados e numerados sequencialmente.

Este processo será elaborado por um estatístico da Unidade de Epidemiologia Clínica do Centro de Investigação. O envelope correspondente será aberto por uma enfermeira que ficará cega para o estudo, após a inscrição de um paciente.

Tamanho da amostra:

Levando em consideração os resultados do estudo de Moll et al, que mostrou que metformina mais CC resultou em 39,5% de taxa de gravidez em comparação com 27,1% de taxa de gravidez com CC; e assumindo que os resultados do estudo proposto pelos investigadores, que é feito em mulheres IR, são consistentes com os resultados obtidos desse estudo, o tamanho da amostra calculado 388 usando a seguinte fórmula, que compara as duas proporções e supõe o máximo tipo de erro 1 e 2 são de 5% e 20%, respectivamente, desde que os dois grupos sejam iguais e a tentativa seja unilateral.

Tamanho amostral estimado para comparação de proporções de duas amostras Teste Ho: p1 = p2, onde p1 é a proporção na população 1 e p2 é a proporção na população 2

Premissas:

alfa = 0,0500 (unilateral) potência = 0,8000 p1 = 0,3950 p2 = 0,2710 d=p1-p2=0,1240 n2/n1 = 1,00

Tamanhos de amostra necessários estimados:

n1 = 194 n2 = 194

As mulheres serão alocadas aleatoriamente para CC (100 mg por dia começando no dia 3 do ciclo por 5 dias após a menstruação espontânea ou sangramento de privação induzido pela administração de progesterona (acetato de medroxiprogesterona [Provera], 5 mg por dia durante 10 dias e por até 3 ciclos menstruais. é pelo menos 5 dias de intervalo sem pílula entre progesterona (P) e clomid. A dose será aumentada em ciclos subseqüentes em casos de não resposta (folículo <12mm no dia 16 no ciclo CC). A dose máxima diária de clomifeno será de 150 mg (três comprimidos), administrado por 5 dias mais metformina (1500mg diários já iniciado antes) (grupo A; n=194;) ou CC mais placebo (grupo B; n=194).

Design de estudo:

Todas as mulheres serão examinadas clinicamente e seu peso, altura, índice de massa corporal (IMC), pulso e pressão arterial serão registrados. Essas medidas serão feitas por uma enfermeira que não terá conhecimento do número de internação dos pacientes. O IMC será calculado como peso dividido pela altura ao quadrado (kg/m2). Após jejum noturno de 10 a 12 h, amostras de sangue serão obtidas para determinação da glicemia de jejum (FBG), insulina, FSH, LH, estradiol (E2), testosterona total e livre (T), DHEAS, PRL, TSH e 17OH progesterona para exclusão de hiperplasia adrenal não clássica deficiente em 21-hidroxilase (NCAH) no 3º dia de menstruação espontânea ou sangramento de privação induzido por Provera.

Todas as amostras de sangue serão centrifugadas e armazenadas a -20°C até serem analisadas em conjunto. Os níveis séricos de FSH, LH, TSH e PRL serão medidos usando ensaio imunoenzimático (ELISA, Wernecce, 3200) (Ideal, Teerã, Irã). Total T, FreeT, DHEAS e insulina também serão medidos usando ensaio ELISA (Monobind, Inc, EUA). A FBG será medida usando um método colorimétrico enzimático com glicose oxidase. A RI foi encontrada e a associação pareceu ser independente da idade e do IMC).

A IR é determinada com o método de avaliação do modelo homeostático (HOMA) calculado pela insulina em jejum (mU/L) × glicose em jejum (mmol/L)/ 22,5. O valor de HOMA-IR ≥2,3 será assumido como IR de acordo com os estudos de Hosseinpanah et al em mulheres iranianas. Após a conclusão dos estudos iniciais, as pacientes serão divididas em dois grupos. No grupo 1, a metformina (Metformine, Chemidaro, Teerã, Irã) será administrada na dose de 500 mg três vezes ao dia durante 8 semanas. A dose será aumentada de um para três comprimidos por dia durante um período de sete dias para minimizar os efeitos colaterais. Os pacientes do grupo dois receberão placebo (aparência idêntica à metformina da mesma fábrica).

Os níveis de P em todos os indivíduos serão medidos a cada duas semanas para documentar a ovulação. Um nível de P > 5 ng/ml (16 nmol por litro) será considerado como confirmação da ovulação.

Se ocorrer gravidez, a metformina será continuada por mais 12 semanas. Em caso de falha na ovulação após o final deste período, a metformina e o placebo foram continuados e as pacientes receberam 100 mg CC (Clomid, Iran Hormone, Irã) por 5 dias a partir do dia 3 de sua menstruação espontânea ou sangramento de privação induzido por Provera .A resposta folicular ovariana será monitorada por ultrassonografia transvaginal em dias alternados a partir do dia 10 do ciclo por um único ultrassonografista. Quando pelo menos um folículo atingir ≥18 mm de diâmetro, 5.000 UI de HCG (Pregnyl; N.V. Organon, OSS, Holanda) serão administrados por via intramuscular e a relação sexual programada será recomendada (em dias alternados por uma semana, começando após o recebimento de HCG). Se não houver folículo ≥12 mm no dia 16 no ciclo CC, o ciclo será considerado anovulatório e o monitoramento será interrompido.

Nos casos de ovulação com CC sem gravidez, as pacientes serão orientadas a participar de outros dois ciclos semelhantes de terapia com 100 mg de CC (grupo 1 e 2). Quando a ovulação não ocorrer com 100 mg CC, sua dose será aumentada para 150 mg e o mesmo protocolo de tratamento será utilizado para esta dose. No grupo 1, a metformina e no grupo 2, o placebo será continuado através dos ciclos CC.

Gravidez clínica será definida como a detecção de pelo menos um saco gestacional no exame de ultrassom transvaginal a partir de uma semana após a menstruação atrasada. Gravidez em curso será definida como a detecção de atividade cardíaca fetal após 12 semanas de gestação.

Análise estatística:

Todos os dados serão inseridos no software SPSS (Versão 11.5.0, © SPSS Inc.), teste T (ou teste de Mann-Whitney, se necessário), ANOVA para variáveis ​​quantitativas, teste qui-quadrado e teste exato de Fisher, se necessário, para variáveis ​​qualitativas. P<0,05 será considerado significativo em todos os testes.