Metformin a CC ve srovnání s placebem a CC pro indukci ovulace u pacientek s PCOS s inzulínovou rezistencí

Úvod:

PCOS je nejčastější příčinou anovulační neplodnosti, která postihuje 12–21 % populace. Toto procento se může lišit podle použitých kritérií a studované populace. Charakteristickými znaky tohoto syndromu jsou hyperandrogenismus, chronická anovulace a příležitostně obezita. V současné době je CC léčbou neplodnosti první volby u žen s PCOS. Nicméně 20–25 % žen s PCOS selhává při ovulaci s postupnými dávkami CC a nereagují kvůli rezistenci na CC. IR a hyperinzulinémie jsou považovány za důležité faktory v patogenezi PCOS. Hubené a obézní ženy s PCOS tedy mohou mít IR. Bylo prokázáno, že hyperinzulinismus hraje roli ve ovariálním hyperandrogenismu a může přímo ovlivňovat a dokonce bránit ovulaci. Metformin, látka senzibilizující inzulín, snižuje hladiny luteinizační hormon, hyperinzulinémie a také snižuje ovariální produkci androgenů. Z tohoto důvodu byla provedena řada studií a hodnocena možná prospěšná role metforminu při léčbě žen s PCOS. Provedené studie však hodnotí možný přínos metforminu samotného nebo v kombinaci s CC jako první linie léčby neplodnosti u žen s PCOS, které přinesly rozporuplné výsledky. Nedávná metaanalýza dospěla k závěru, že metformin je více zatěžující než placebo, a proto samotný CC a nikoli CC plus metformin by u těchto pacientek měly být lékem volby. Vysoce kvalitní Cochranův systematický přehled přinesl zprávu o randomizovaných kontrolovaných studiích (RCT) porovnávajících metformin s CC u žen s PCOS a prokázal, že CC měla významně vyšší počet těhotenství a živých porodnost u žen s BMI > 30 kg/m2, zatímco metformin měl lepší výsledky u žen s BMI < 30 kg/m2. V poslední době metaanalýza uvedla, že kvůli protichůdným nálezům a heterogenitě napříč zahrnutými RCT není důkazy ke stanovení rozdílu mezi metforminem a CC, pokud jde o ovulaci, těhotenství, živě narozené děti, potraty a četnost vícečetného těhotenství u neobézních žen s PCOS. Bylo navrženo, že při předepisování metforminu jako farmakologické terapie první volby u této skupiny žen je třeba postupovat opatrně, dokud nebudou provedeny další přísné studie.

Tyto protichůdné výsledky z publikovaných studií mohou být způsobeny velkými rozdíly a heterogenitou ve studovaných populacích, zejména možnou přítomností nebo nepřítomností IR. Metformin snižuje IR, avšak u pacientů s IR PCOS neexistuje jediná RCT s metforminem. Proto je cílem současné studie porovnat CC se současným podáváním metforminu a CC se současným podáváním placeba u pacientek s IR PCOS k indukci ovulace.

Metody a materiály:

Do této studie bude od listopadu 2015 do dubna 2020 zařazeno celkem 388 IR žen s PCOS z kliniky pro léčbu neplodnosti v nemocnici Amir-Al-Momenin, Semnan, Írán. Všichni pacienti budou informováni o studii a možných komplikacích léků konzultantem a budou podepsány informované souhlasy. Na tuto studii bude dohlížet a bude ji schvalovat Rada pro výzkum a Etická komise Semnanovy univerzity lékařských věd. Pro randomizaci byla použita metoda náhodné alokace bloků, ve které bude přítomno šest bloků se čtyřmi složkami: AABB, BBAA, ABAB, BABA, ABBA a BAAB. K výběru a třídění bloků bude použita tabulka náhodných čísel nebo generátor. Alokační sekvence bude skryta v postupně očíslovaných, zapečetěných obálkách.

Tento proces připraví statistik z Oddělení klinické epidemiologie Výzkumného centra. Odpovídající obálku otevře sestra, která bude po zařazení pacienta slepá do studie.

Velikost vzorku :

Vezmeme-li v úvahu výsledky studie Moll et al, která ukázala, že metformin a CC vedly k 39,5% míře otěhotnění ve srovnání s 27,1% mírou těhotenství s CC; a za předpokladu, že výsledky studie navržené výzkumníky, která se provádí na IR ženách, jsou v souladu s výsledky získanými z této studie, byla velikost vzorku vypočtena 388 pomocí následujícího vzorce, který porovnává dva podíly a předpokládá maximální chyby typu 1 a 2 5 % a 20 % za předpokladu, že obě skupiny jsou stejné a pokus je jednostranný.

Odhadovaná velikost vzorku pro dvouvýběrové srovnání podílů Test Ho: p1 = p2, kde p1 je podíl v populaci 1 a p2 je podíl v populaci 2

Předpoklady:

alfa = 0,0500 (jednostranný) výkon = 0,8000 p1 = 0,3950 p2 = 0,2710 d=p1-p2=0,1240 n2/n1 = 1,00

Odhadované požadované velikosti vzorků:

n1 = 194 n2 = 194

Ženy budou náhodně rozděleny do CC (100 mg denně počínaje 3. dnem cyklu po dobu 5 dnů po spontánní menstruaci nebo krvácení z vysazení vyvolané podáním progestinu (medroxyprogesteron acetát [Provera], 5 mg denně po dobu 10 dnů a až 3 menstruační cykly). je alespoň 5 dní intervalu bez pilulky mezi progesteronem (P) a clomidem. Dávka bude v následujících cyklech zvýšena v případech, kdy nedojde k odpovědi (folikul <12 mm do 16. dne v cyklu CC). Maximální denní dávka klomifenu bude 150 mg (tři pilulky), podávaná po dobu 5 dnů plus metformin (1500 mg denně začínal dříve) (skupina A; n=194;) nebo CC plus placebo (skupina B; n=194).

Studovat design:

Všechny ženy budou klinicky vyšetřeny a bude zaznamenána jejich hmotnost, výška, index tělesné hmotnosti (BMI), puls a krevní tlak. Tato měření bude provádět sestra, která nebude znát počet přijatých pacientů. BMI se vypočítá jako hmotnost dělená druhou mocninou výšky (kg/m2). Po 10 až 12 hodinovém hladovění přes noc budou odebrány vzorky krve pro stanovení glykémie nalačno (FBG), inzulínu, FSH, LH, estradiolu (E2), celkového a volného testosteronu (T), DHEAS, PRL, TSH a 17OH progesteron pro vyloučení 21-hydroxylasedeficientní neklasické adrenální hyperplazie (NCAH) 3. den spontánní menstruace nebo krvácení z vysazení vyvolané přípravkem Provera.

Všechny krevní vzorky budou odstředěny a skladovány při -20 °C, dokud nebudou testovány společně. Sérové ​​hladiny FSH, LH, TSH a PRL budou měřeny pomocí enzymové imunoanalýzy (ELISA,Wernecce,3200) (Ideal, Teherán, Írán). Celkové T, FreeT, DHEAS a inzulín budou také měřeny pomocí testu ELISA (Monobind, Inc, USA). FBG bude měřeno pomocí enzymatické kolorimetrické metody s glukózooxidázou. Do této studie byly zařazeny ženy s hypotyreózou po léčbě a normální TSH (protože u žen s PCOS je významná souvislost mezi funkcí štítné žlázy, jak se odráží u TSH >2 mIU/l, a Bylo nalezeno IR a asociace se zdála nezávislá na věku a BMI).

IR se stanoví metodou hodnocení homeostatického modelu (HOMA) vypočítanou jako inzulin nalačno (mU/l) × glukóza nalačno (mmol/l)/ 22,5. Hodnota HOMA-IR ≥2,3 bude považována za IR podle studií Hosseinpanah et al' u íránských žen. Po dokončení základní studie budou pacientky rozděleny do dvou skupin. Ve skupině 1 bude metformin (Metformin, Chemidaro, Teherán, Írán) podáván v dávce 500 mg třikrát denně po dobu 8 týdnů. Dávka se zvýší z jedné na tři tablety denně po dobu sedmi dnů, aby se minimalizovaly nežádoucí účinky. Pacienti ve skupině 2 budou dostávat placebo (vzhledově identické s metforminem ze stejné továrny).

Hladiny P u všech subjektů budou měřeny každý druhý týden, aby se zdokumentovala ovulace. Hladina P > 5 ng/ml (16 nmol na litr) bude považována za potvrzení ovulace.

Pokud došlo k otěhotnění, léčba metforminem bude pokračovat dalších 12 týdnů. V případě selhání ovulace po skončení tohoto období pokračovalo metformin a placebo a pacientkám bylo podáváno 100 mg CC (Clomid, Iran Hormone, Írán) po dobu 5 dnů počínaje 3. dnem jejich spontánní menstruace nebo krvácení z vysazení vyvolané přípravkem Provera .Ovariální folikulární odpověď bude monitorována transvaginální sonografií každý druhý den od 10. dne cyklu jediným sonografistou. Když alespoň jeden folikul dosáhne průměru ≥18 mm, bude intramuskulárně podáno 5000 IU HCG (Pregnyl; N.V. Organon, OSS, Nizozemsko) a bude doporučen časovaný styk (každý druhý den po dobu jednoho týdne počínaje po podání HCG). Pokud do 16. dne v cyklu CC není žádný folikul ≥12 mm, bude se předpokládat, že cyklus je anovulační a sledování bude přerušeno.

V případech ovulace s CC bez těhotenství bude pacientkám doporučeno zúčastnit se dalších dvou podobných cyklů terapie se 100 mg CC (skupina 1 a 2). Pokud nedojde k ovulaci po podání 100 mg CC, jeho dávka se zvýší na 150 mg a pro tuto dávku se použije stejný léčebný protokol. Ve skupině 1 bude metformin a ve skupině 2 placebo pokračovat v cyklech CC.

Klinické těhotenství bude definováno jako zjištění alespoň jednoho gestačního vaku při transvaginálním ultrazvukovém vyšetření počínaje týden po vynechání menstruace. Probíhající těhotenství bude definováno jako zjištění srdeční aktivity plodu po 12 týdnech gestace.

Statistická analýza:

Všechna data budou vložena do softwaru SPSS (verze 11.5.0, © SPSS Inc.), T-test (nebo Mann-Whitney test v případě potřeby), ANOVA pro kvantitativní proměnné, Chí-kvadrát test a Fisherův exaktní test v případě potřeby pro kvalitativní proměnné. P<0,05 bude považováno za významné ve všech testech.