La metformine et le CC comparés au placebo et au CC pour l'ovulation induite chez les patientes atteintes du SOPK et résistantes à l'insuline

Introduction:

Le SOPK est la cause la plus fréquente d'infertilité anovulatoire qui touche 12 à 21 % de la population. Ce pourcentage peut varier selon les critères retenus et la population étudiée. L'hyperandrogénie, l'anovulation chronique et parfois l'obésité sont les caractéristiques de ce syndrome. Actuellement, le CC est le traitement de première intention contre l'infertilité chez les femmes atteintes du SOPK. facteurs importants dans la pathogenèse du SOPK. Par conséquent, les femmes maigres et obèses atteintes du SOPK peuvent avoir une IR. Il a été démontré que l'hyperinsulinisme joue un rôle dans l'hyperandrogénie ovarienne et peut directement influencer et même empêcher l'ovulation. La metformine, un agent sensibilisant à l'insuline, réduit les niveaux de l'hormone lutéinisante, l'hyperinsulinémie et diminue également la production ovarienne d'androgènes. Pour cette raison, un certain nombre d'études ont été réalisées et ont évalué le rôle bénéfique possible de la metformine dans la prise en charge des femmes atteintes du SOPK. Cependant, les études réalisées évaluant le bénéfice possible de la metformine seule ou en association avec le CC comme traitement de première intention de l'infertilité chez les femmes atteintes du SOPK ont rapporté des résultats contradictoires. Récemment, une méta-analyse a conclu que la metformine était plus lourde que le placebo, donc le CC seul et non le CC plus la metformine devraient être le médicament de choix chez ces patientes. Une revue systématique Cochrane de haute qualité a rapporté des essais contrôlés randomisés (ECR) comparant la metformine au CC chez les femmes atteintes du SOPK et a démontré que le CC avait une grossesse et une durée de vie significativement plus élevées. taux de natalité chez les femmes ayant un IMC > 30 kg/m2, tandis que la metformine a donné de meilleurs résultats chez les femmes ayant un IMC <30 kg/m2. preuves pour établir une différence entre la metformine et le CC en termes d'ovulation, de grossesse, de naissance vivante, de fausse couche et de taux de grossesses multiples chez les femmes non obèses atteintes du SOPK. Il a été proposé de faire preuve de prudence lors de la prescription de metformine comme traitement pharmacologique de première intention dans ce groupe de femmes jusqu'à ce que d'autres essais rigoureux soient effectués.

Ces résultats contradictoires des études publiées peuvent être dus aux grandes différences et à l'hétérogénéité des populations étudiées, en particulier la présence ou l'absence possible d'IR. La metformine diminue l'IR, mais il n'y a pas un seul ECR avec la metformine chez les patients atteints du SOPK IR. Par conséquent, le but de l'étude actuelle est de comparer le CC avec la co-administration de metformine et le CC avec la co-administration d'un placebo chez les patientes atteintes du SOPK IR pour induire l'ovulation.

Méthodes et matériaux :

Un total de 388 femmes IR atteintes du SOPK seront inscrites à cette étude de la clinique d'infertilité de l'hôpital Amir-Al-Momenin, Semnan, Iran, de novembre 2015 à avril 2020. Tous les patients seront informés de l'étude et des complications possibles des médicaments par un consultant et des consentements éclairés seront signés. Cette étude sera supervisée et approuvée par le Conseil de la recherche et le Comité d'éthique de l'Université des sciences médicales de Semnan. Pour la randomisation, la méthode d'allocation aléatoire des blocs a été utilisée, dans laquelle six blocs avec quatre composants seront présents : AABB, BBAA, ABAB, BABA, ABBA et BAAB. Une table de nombres aléatoires ou un générateur pour sélectionner et trier les blocs sera appliqué. La séquence d'attribution sera dissimulée dans des enveloppes scellées numérotées séquentiellement.

Ce processus sera préparé par un statisticien de l'unité d'épidémiologie clinique du centre de recherche. L'enveloppe correspondante sera ouverte par une infirmière qui sera en aveugle à l'étude, après l'inscription d'un patient.

Taille de l'échantillon :

En tenant compte des résultats de l'étude de Moll et al, qui a montré que la metformine plus CC a entraîné un taux de grossesse de 39,5 % contre un taux de grossesse de 27,1 % avec CC ; et en supposant que les résultats de l'étude proposée par les enquêteurs, qui est réalisée sur des femmes IR, sont cohérents avec les résultats obtenus à partir de cette étude, la taille de l'échantillon calculée 388 en utilisant la formule suivante, qui compare les deux proportions, et suppose le maximum l'erreur de type 1 et 2 à 5 % et 20 % respectivement, à condition que les deux groupes soient égaux et que l'essai soit unilatéral.

Estimation de la taille de l'échantillon pour la comparaison des proportions à deux échantillons Test Ho : p1 = p2, où p1 est la proportion dans la population 1 et p2 est la proportion dans la population 2

Hypothèses:

alpha = 0,0500 (unilatéral) puissance = 0,8000 p1 = 0,3950 p2 = 0,2710 d=p1-p2=0,1240 n2/n1 = 1,00

Tailles d'échantillon requises estimées :

n1 = 194 n2 = 194

Les femmes seront réparties au hasard dans le groupe CC (100 mg par jour à partir du 3e jour du cycle pendant 5 jours après des règles spontanées ou des saignements de privation induits par l'administration d'un progestatif (acétate de médroxyprogestérone [Provera], 5 mg par jour pendant 10 jours et jusqu'à 3 cycles menstruels). est d'au moins 5 jours d'intervalle sans pilule entre la progestérone (P) et le clomid. La dose sera augmentée lors des cycles suivants en cas de non-réponse (follicule < 12 mm au jour 16 dans le cycle CC.) La dose quotidienne maximale de clomifène sera de 150 mg (trois comprimés), administrée pendant 5 jours plus de la metformine (1 500 mg par jour a commencé auparavant) (groupe A ; n=194 ;) ou CC plus placebo (groupe B ; n=194).

Étudier le design:

Toutes les femmes seront examinées cliniquement et leur poids, leur taille, leur indice de masse corporelle (IMC), leur pouls et leur tension artérielle seront enregistrés. Ces mesures seront prises par une infirmière qui ignorera le numéro d'admission des patients. L'IMC sera calculé comme le poids divisé par la taille au carré (kg/m2). Après une nuit à jeun de 10 à 12 h, des prélèvements sanguins seront réalisés pour le dosage de la glycémie à jeun (FBG), insuline, FSH, LH, estradiol (E2), testostérone totale et libre (T), DHEAS, PRL, TSH , et 17OH progestérone pour l'exclusion de l'hyperplasie surrénalienne non classique déficiente en 21-hydroxylase (NCAH) le 3ème jour d'une menstruation spontanée ou d'un saignement de sevrage induit par Provera.

Tous les échantillons de sang seront centrifugés et conservés à -20 °C jusqu'à ce qu'ils soient analysés ensemble. Les taux sériques de FSH, LH, TSH et PRL seront mesurés à l'aide d'un dosage immuno-enzymatique (ELISA, Wernecce, 3200) (Ideal, Téhéran, Iran). La T totale, la FreeT, la DHEAS et l'insuline seront également mesurées à l'aide du test ELISA (Monobind, Inc, USA). La FBG sera mesurée à l'aide d'une méthode colorimétrique enzymatique avec de la glucose oxydase. Les femmes atteintes d'hypothyroïdie incluses dans cette étude après traitement et TSH normale (car chez les femmes atteintes de SOPK, une association significative entre la fonction thyroïdienne, telle que reflétée par la TSH> 2 mUI / l, et IR a été trouvé et l'association semblait être indépendante de l'âge et de l'IMC).

L'IR est déterminé avec la méthode d'évaluation du modèle homéostatique (HOMA) calculée par l'insuline à jeun (mU/L) × la glycémie à jeun (mmol/L)/ 22,5. La valeur de HOMA-IR ≥ 2,3 sera supposée comme IR selon les études de Hosseinpanah et al chez les femmes iraniennes. Une fois les études de base terminées, les patientes seront divisées en deux groupes. Dans le groupe 1, la metformine (Metformine, Chemidaro, Téhéran, Iran) sera administrée à une dose de 500 mg trois fois par jour pendant 8 semaines. La dose sera augmentée de un à trois comprimés par jour sur une période de sept jours pour minimiser les effets secondaires. Les patients du groupe deux recevront un placebo (identique en apparence à la metformine de la même usine).

Les niveaux de P chez tous les sujets seront mesurés toutes les deux semaines afin de documenter l'ovulation. Un taux de P > 5 ng/ml (16 nmol par litre) sera considéré comme confirmant l'ovulation.

En cas de grossesse, la metformine sera poursuivie pendant 12 semaines supplémentaires. En cas d'échec de l'ovulation après la fin de cette période, la metformine et le placebo ont été poursuivis et les patientes ont reçu 100 mg de CC (Clomid, Iran Hormone, Iran) pendant 5 jours à partir du jour 3 de leurs règles spontanées ou saignements de privation induits par Provera .La réponse folliculaire ovarienne sera surveillée par échographie transvaginale tous les deux jours à partir du 10e jour du cycle par un seul échographiste. Lorsqu'au moins un follicule a atteint ≥ 18 mm de diamètre, 5000 UI de HCG (Pregnyl; N.V. Organon, OSS, Pays-Bas) seront administrés par voie intramusculaire et des rapports sexuels chronométrés seront conseillés (tous les deux jours pendant une semaine à partir de la réception de HCG). S'il n'y a pas de follicule ≥ 12 mm au jour 16 du cycle CC, le cycle sera présumé anovulatoire et la surveillance sera interrompue.

En cas d'ovulation avec CC sans grossesse, il sera conseillé aux patientes de participer à deux autres cycles similaires de traitement avec 100 mg de CC (groupe 1 et 2). Lorsque l'ovulation ne se produira pas avec 100 mg de CC, sa dose sera augmentée à 150 mg et le même protocole de traitement sera utilisé pour cette dose. Dans le groupe 1, la metformine et dans le groupe 2, le placebo sera poursuivi tout au long des cycles CC.

La grossesse clinique sera définie comme la détection d'au moins un sac gestationnel lors d'une échographie transvaginale commençant une semaine après la période manquée. La grossesse en cours sera définie comme la détection de l'activité cardiaque fœtale après 12 semaines de gestation.

Analyses statistiques:

Toutes les données seront saisies dans le logiciel SPSS (Version 11.5.0, © SPSS Inc.), le test T (ou le test de Mann-Whitney si nécessaire), l'ANOVA pour les variables quantitatives, le test du chi carré et le test exact de Fisher si nécessaire pour les variables qualitatives sont utilisés. P<0,05 sera considéré comme significatif dans tous les tests.