인슐린 저항성이 있는 PCOS 환자의 유도 배란에 대해 메트포르민 및 CC를 위약 및 CC와 비교

소개:

PCOS는 인구의 12-21%에 영향을 미치는 무배란성 불임의 가장 흔한 원인입니다. 이 비율은 사용된 기준과 연구 대상 인구에 따라 달라질 수 있습니다. 안드로겐 과다증, 만성 무배란, 때때로 비만이 이 증후군의 특징입니다. 현재 CC는 PCOS가 있는 여성의 1차 불임 치료제입니다. 그러나 PCOS 여성의 20-25%는 CC의 증분 용량으로 배란에 실패하고 CC에 대한 내성으로 인해 반응하지 않습니다. IR 및 고인슐린혈증은 다음과 같은 것으로 간주됩니다. PCOS의 병인에 중요한 요소.따라서 PCOS가 있는 날씬하고 비만한 여성은 IR을 가질 수 있습니다.고인슐린증은 난소 안드로겐 과다증에 한 역할을 하는 것으로 나타났으며 배란에 직접적인 영향을 미치고 배란을 예방할 수도 있습니다.인슐린 감작제인 메트포르민은 황체 형성 호르몬, 고인슐린혈증 및 난소의 안드로겐 생성을 감소시킵니다. 이러한 이유로 PCOS가 있는 여성을 관리할 때 메트포르민의 가능한 유익한 역할에 대한 많은 연구가 수행되고 평가되었습니다. 그러나 수행된 연구는 PCOS가 있는 여성의 불임에 대한 1차 치료로서 메트포르민 단독 또는 CC와 병용의 가능한 이점을 평가하여 상충되는 결과를 보고했습니다. 최근 메타 분석에서는 메트포르민이 위약보다 부담이 더 크다고 결론지었습니다. 따라서 CC 단독 CC와 메트포르민이 아닌 것이 이 환자들에게 선택의 약물이어야 합니다. 고품질 Cochrane 체계적 검토는 PCOS가 있는 여성에서 메트포르민과 CC를 비교하는 무작위 통제 시험(RCT)에 대해 보고했으며 CC가 훨씬 더 높은 임신 및 생존률을 보였다는 것을 입증했습니다. BMI가 30kg/m2 이상인 여성의 출산율은 메트포르민이 BMI가 30kg/m2 미만인 여성에서 더 나은 결과를 보였습니다. PCOS가 있는 비만하지 않은 여성의 배란, 임신, 정상 출산, 유산 및 다태 임신률 측면에서 메트포르민과 CC의 차이를 확립하는 증거. 추가 엄격한 시험이 수행될 때까지 이 여성 그룹에서 1차 약리 요법으로 메트포르민을 처방할 때 주의를 기울여야 한다고 제안되었습니다.

발표된 연구에서 이러한 상충되는 결과는 연구 모집단의 큰 차이와 이질성, 특히 IR의 존재 또는 부재로 인한 것일 수 있습니다. 메트포르민은 IR을 감소시키지만 IR PCOS 환자에서 메트포르민을 사용한 단일 RCT는 없습니다. 따라서, 현재 연구의 목적은 배란을 유도하기 위해 IR PCOS 환자에서 CC와 메트포르민의 병용투여 및 CC와 위약의 병용투여를 비교하는 것이다.

방법 및 재료:

PCOS가 있는 총 388명의 IR 여성이 2015년 11월부터 2020년 4월까지 이란 Semnan에 있는 Amir-Al-Momenin 병원의 불임 클리닉에서 이 연구에 등록됩니다. 모든 환자는 컨설턴트에 의해 연구 및 약물의 가능한 합병증에 대한 정보를 받고 정보에 입각한 동의서에 서명합니다. 이 연구는 Semnan University of Medical Sciences의 연구위원회 및 윤리위원회에서 감독하고 승인합니다. 무작위화를 위해 무작위 블록 할당 방법이 사용되었으며, 여기에는 AABB, BBAA, ABAB, BABA, ABBA 및 BAAB의 네 가지 구성 요소가 있는 6개의 블록이 있습니다. 블록을 선택하고 정렬하기 위한 난수 테이블 또는 생성기가 적용됩니다. 할당 순서는 순차적으로 번호가 매겨진 봉인된 봉투에 숨겨져 있습니다.

이 프로세스는 연구 센터의 임상 역학 부서의 통계학자가 작성합니다. 해당 봉투는 환자가 등록된 후 연구에 눈이 멀게 될 간호사가 개봉합니다.

표본의 크기 :

Moll 등의 연구 결과를 고려하여 메트포르민 + CC의 경우 임신률이 39.5%인 반면 CC의 경우 임신률이 27.1%인 것으로 나타났습니다. IR 여성에 대한 연구자의 제안 연구 결과가 해당 연구에서 얻은 결과와 일치한다고 가정하고 두 비율을 비교하는 다음 공식을 사용하여 표본 크기를 계산하고 최대 오류 유형 1과 2는 각각 5%와 20%가 됩니다. 단, 두 그룹이 동일하고 시행이 일방적이라면

비율의 두 표본 비교를 위한 추정 표본 크기 검정 Ho: p1 = p2, 여기서 p1은 모집단 1의 비율이고 p2는 모집단 2의 비율입니다.

가정:

알파 = 0.0500(단측) 검정력 = 0.8000 p1 = 0.3950 p2 = 0.2710 d=p1-p2=0.1240 n2/n1 = 1.00

필요한 예상 샘플 크기:

n1 = 194 n2 = 194

여성은 무작위로 CC(자발 월경 또는 프로게스틴 투여에 의해 유도된 금단 출혈 후 5일 동안 주기 3일에 시작하여 5일 동안 매일 100mg(메드록시프로게스테론 아세테이트[Provera], 10일 동안 하루 5mg 및 최대 3개의 월경 주기 동안)에 할당됩니다. 프로게스테론(P)과 클로미드 사이의 알약 없는 간격은 최소 5일입니다. 무반응(CC 주기에서 16일까지 여포 <12mm)의 경우 후속 주기에서 용량을 증가시킬 것입니다. 클로미펜의 최대 일일 용량은 5일 동안 메트포르민과 함께 150mg(3정)(이전에 매일 1500mg을 시작함)(그룹 A; n=194;) 또는 CC + 위약(그룹 B; n=194)입니다.

연구 설계:

모든 여성은 임상 검사를 받고 체중, 키, 체질량 지수(BMI), 맥박 및 혈압이 기록됩니다. 이러한 측정은 환자의 입원 수를 알지 못하는 간호사가 수행합니다. BMI는 체중을 키의 제곱으로 나눈 값(kg/m2)으로 계산됩니다. 10~12시간의 하룻밤 금식 후 공복 혈당(FBG), 인슐린, FSH, LH, 에스트라디올(E2), 총 및 유리 테스토스테론(T), DHEAS, PRL, TSH 측정을 위해 혈액 샘플을 채취합니다. Provera에 의해 유발된 자발 월경 또는 금단 출혈의 3일째에 21-하이드록실라제결핍 비전형적 부신 과형성증(NCAH)을 배제하기 위한 17OH 프로게스테론.

모든 혈액 샘플은 원심분리되어 함께 분석될 때까지 -20°C에서 보관됩니다. FSH, LH, TSH 및 PRL의 혈청 수준은 Enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA, Wernecce, 3200)(Ideal, Tehran, Iran)를 사용하여 측정됩니다. Total T, FreeT, DHEAS 및 인슐린도 ELISA 분석법(Monobind, Inc, USA)을 사용하여 측정할 것입니다. FBG는 포도당 산화 효소를 사용한 효소 비색 방법을 사용하여 측정됩니다. 치료 후 이 연구에 포함된 갑상선 기능 저하증이 있는 여성과 정상 TSH(PCOS가 있는 여성의 경우 TSH >2 mIU/l에 의해 반영되는 바와 같이 갑상선 기능 사이의 중요한 연관성이 있기 때문입니다. IR이 발견되었고 연관성은 연령 및 BMI와 무관한 것으로 나타났습니다.

IR은 공복 인슐린(mU/L) × 공복 혈당(mmol/L)/22.5로 계산된 항상성 모델 평가(HOMA) 방법으로 결정됩니다. HOMA-IR ≥2.3의 값은 Hosseinpanah 등의 이란 여성 연구에 따라 IR로 가정합니다. 기준선 연구가 완료된 후 환자는 두 그룹으로 나뉩니다. 그룹 1에서는 메트포르민(Metformine, Chemidaro, Tehran, Iran, Iran)을 8주간 1일 3회 500mg씩 투여한다. 부작용을 최소화하기 위해 복용량을 7일에 걸쳐 하루 1정에서 3정으로 증량합니다. 그룹 2의 환자는 위약(동일한 공장의 메트포르민과 모양이 동일함)을 받게 됩니다.

배란을 기록하기 위해 격주로 모든 피험자의 P 수준을 측정합니다. P 수치 > 5 ng/ml(리터당 16 nmol)는 배란을 확인하는 것으로 간주됩니다.

임신이 된 경우 메트포르민은 12주 더 계속됩니다. 이 기간이 끝난 후 배란에 실패한 경우 메트포르민과 위약을 계속 투여하고 환자에게 자발 월경 3일째부터 5일간 CC(Clomid, Iran Hormone, 이란) 100 mg을 투여하거나 Provera에 의해 유발된 금단 출혈 .한 명의 초음파 검사자가 주기의 10일째부터 격일로 질식 초음파 검사로 난소 난포 반응을 모니터링합니다. 최소 하나의 난포가 직경 ≥18 mm에 도달하면 HCG(Pregnyl; N.V. Organon, OSS, Netherlands) 5000 IU를 근육 내로 투여하고 정해진 시간에 성관계를 권장합니다(HCG를 받은 후 시작하여 1주일 동안 격일로). CC 주기에서 16일까지 난포 ≥12mm가 없으면 주기는 무배란으로 추정되며 모니터링이 중단됩니다.

임신 없이 CC가 있는 배란의 경우, 환자는 100mg CC(그룹 1 및 2)로 다른 2개의 유사한 요법 주기에 참여하도록 조언받을 것입니다. 100mg CC에서 배란이 일어나지 않으면 용량을 150mg으로 늘리고 동일한 치료 프로토콜을 이 용량에 사용합니다. 그룹 1에서 메트포르민과 그룹 2에서 위약은 CC 주기를 통해 계속됩니다.

임상적 임신은 무월경 1주일 후 시작되는 경질 초음파 검사에서 적어도 하나의 임신낭이 감지되는 것으로 정의됩니다. 진행 중인 임신은 임신 12주 후 태아 심장 활동이 감지되는 것으로 정의됩니다.

통계 분석:

모든 데이터는 SPSS 소프트웨어(버전 11.5.0, © SPSS Inc.), T-test(필요시 Mann-Whitney test), 정량적 변수는 ANOVA, 정성적 변수는 필요시 Chi-square test, Fisher exact test를 사용한다. P<0.05는 모든 테스트에서 중요한 것으로 간주됩니다.