Metformin og CC sammenlignet med placebo og CC til induktionsægløsning hos PCOS-patienter med insulinresistente

Introduktion:

PCOS er den mest almindelige årsag til anovulatorisk infertilitet, som rammer 12-21% af befolkningen. Denne procentdel kan variere afhængigt af de anvendte kriterier og den undersøgte population. Hyperandrogenisme, kronisk anovulering og lejlighedsvis fedme er karakteristika ved dette syndrom. I øjeblikket er CC den første linje infertilitetsbehandling hos kvinder med PCOS. 20-25 % af PCOS-kvinder formår dog ikke at have ægløsning med trinvise doser af CC og reagerer ikke på grund af resistens over for CC .IR og hyperinsulinemi anses for at være vigtige faktorer i patogenesen af ​​PCOS. Derfor kan magre og overvægtige kvinder med PCOS have IR. Hyperinsulinisme har vist sig at spille en rolle i ovariehyperandrogenisme og kan direkte påvirke og endda forhindre ægløsning. Metformin, et insulinsensibiliserende middel, reducerer niveauer af luteiniserende hormon, hyperinsulinemi og reducerer også ovarieproduktionen af ​​androgener. Af denne grund er der udført en række undersøgelser og evalueret den mulige gavnlige rolle af metformin i behandlingen af ​​kvinder med PCOS. De udførte undersøgelser evaluerer imidlertid den mulige fordel ved metformin alene eller i kombination med CC, da førstelinjebehandling for infertilitet hos kvinder med PCOS har rapporteret modstridende resultater. For nylig konkluderede en meta-analyse, at metformin var mere belastende end placebo, derfor CC alene og ikke CC plus metformin bør være det foretrukne lægemiddel hos disse patienter. Et systematisk Cochrane-gennemgang af høj kvalitet har rapporteret om randomiserede kontrollerede forsøg (RCT'er), der sammenligner metformin med CC hos kvinder med PCOS og har vist, at CC havde en signifikant højere graviditet og live fødselsrate hos kvinder med et BMI >30 kg/m2, hvorimod metformin havde bedre resultater hos kvinder med et BMI <30 kg/m2. På det seneste rapporterede en metaanalyse, at der på grund af modstridende resultater og heterogenitet på tværs af de inkluderede RCT'er er utilstrækkelig beviser for at fastslå en forskel mellem metformin og CC med hensyn til ægløsning, graviditet, levende fødsel, abort og flerfoldsgraviditet hos ikke-overvægtige kvinder med PCOS. Det blev foreslået, at der skulle udvises forsigtighed ved ordinering af metformin som førstelinjes farmakologisk behandling til denne gruppe kvinder, indtil yderligere strenge forsøg er udført.

Disse modstridende resultater fra de publicerede undersøgelser kan skyldes de store forskelle og heterogenitet i undersøgelsespopulationer, især den mulige tilstedeværelse eller fravær af IR. Metformin reducerer IR, men der er ikke en eneste RCT med metformin hos IR PCOS-patienter. Derfor er formålet med den nuværende undersøgelse at sammenligne CC med samtidig administration af metformin og med CC med samtidig administration af placebo hos IR PCOS-patienter for at inducere ægløsning.

Metoder og materialer:

I alt 388 IR-kvinder med PCOS vil blive tilmeldt denne undersøgelse fra infertilitetsklinikken på Amir-Al-Momenin Hospital, Semnan, Iran fra november 2015 til april 2020. Alle patienter vil blive informeret om undersøgelsen og mulige komplikationer af lægemidlerne af en konsulent, og informerede samtykker vil blive underskrevet. Denne undersøgelse vil blive overvåget og godkendt af forskningsrådet og den etiske komité ved Semnan University of Medical Sciences. Til randomisering blev der anvendt en tilfældig blokallokeringsmetode, hvor seks blokke med fire komponenter vil være til stede: AABB, BBAA, ABAB, BABA, ABBA og BAAB. En tilfældigt ciffer tal tabel eller generator til at vælge og sortere blokkene vil blive anvendt. Tildelingssekvensen vil blive skjult i sekventielt nummererede, forseglede kuverter.

Denne proces vil blive udarbejdet af en statistiker fra enheden for klinisk epidemiologi i Forskningscenteret. Den tilsvarende kuvert vil blive åbnet af en sygeplejerske, som vil blive blindet for undersøgelsen, efter at en patient er blevet tilmeldt.

Prøvestørrelse:

Ved at tage resultaterne af undersøgelsen af ​​Moll et al i betragtning, som viste, at metformin plus CC resulterede i 39,5 % graviditetsrate sammenlignet med 27,1 % graviditetsrate med CC; og hvis det antages, at resultaterne af efterforskernes foreslåede undersøgelse, som er udført på IR-kvinder, er i overensstemmelse med resultaterne opnået fra denne undersøgelse, blev stikprøvestørrelsen beregnet til 388 ved at bruge følgende formel, som sammenligner de to proportioner og antager maksimum fejltype 1 og 2 skal være henholdsvis 5 % og 20 %, forudsat at de to grupper er ens, og forsøget er ensidigt.

Estimeret stikprøvestørrelse for to-stikprøve sammenligning af proportioner Test Ho: p1 = p2, hvor p1 er andelen i population 1 og p2 er andelen i population 2

Forudsætninger:

alfa = 0,0500 (ensidig) effekt = 0,8000 p1 = 0,3950 p2 = 0,2710 d=p1-p2=0,1240 n2/n1 = 1,00

Estimerede påkrævede prøvestørrelser:

n1 = 194 n2 = 194

Kvinder vil tilfældigt blive allokeret til CC (100 mg dagligt begyndende på cyklusdag 3 i 5 dage efter spontan menstruation eller abstinensblødning forårsaget af progestinadministration (medroxyprogesteronacetat [Provera], 5 mg dagligt i 10 dage og i op til 3 menstruationscyklusser. er mindst 5 dages pillefrit interval mellem progesteron(P) og clomid. Dosis vil blive øget i efterfølgende cyklusser i tilfælde af manglende respons (follikel <12 mm på dag 16 i CC-cyklus). Den maksimale daglige dosis af clomiphen vil være 150 mg (tre piller), givet i 5 dage plus metformin (1500 mg dagligt er startet før) (gruppe A; n=194;) eller CC plus placebo (gruppe B; n=194).

Studere design:

Alle kvinder vil blive undersøgt klinisk og deres vægt, højde, kropsmasseindeks (BMI), puls og blodtryk vil blive registreret. Disse målinger vil blive foretaget af en sygeplejerske, som ikke er bekendt med patienternes indlæggelsesnummer. BMI vil blive beregnet som vægt divideret med højde i anden kvadrat (kg/m2). Efter en faste natten over på 10 til 12 timer vil der blive taget blodprøver til bestemmelse af fastende blodsukker (FBG), insulin, FSH, LH, østradiol (E2), total og fri testosteron (T), DHEAS, PRL, TSH og 17OH-progesteron til udelukkelse af 21-hydroxylasedeficient non-classic adrenal hyperplasia (NCAH) på den 3. dag af en spontan menstruation eller abstinensblødning induceret af Provera.

Alle blodprøver vil blive centrifugeret og opbevaret ved -20°C, indtil de analyseres sammen. Serumniveauer af FSH, LH, TSH og PRL vil blive målt ved hjælp af Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA, Wernecce, 3200) (Ideal, Teheran, Iran). Total T, FreeT, DHEAS og insulin vil også blive målt ved hjælp af ELISA-assay (Monobind, Inc., USA). FBG vil blive målt ved hjælp af en enzymatisk kolorimetrisk metode med Glucose Oxidase. Kvinder med hypothyroidisme inkluderet i denne undersøgelse efter behandling og normal TSH (fordi kvinder med PCOS er en signifikant sammenhæng mellem skjoldbruskkirtelfunktion, som afspejlet af TSH >2 mIU/l, og IR blev fundet, og sammenhængen så ud til at være uafhængig af alder og BMI).

IR bestemmes med homøostatisk modelvurdering (HOMA) metode beregnet ved fastende insulin (mU/L) × fastende glukose (mmol/L)/22,5. Værdien af ​​HOMA-IR ≥2,3 vil blive antaget som IR i henhold til Hosseinpanah et al undersøgelserne hos iranske kvinder. Efter at baseline undersøgelser er afsluttet, vil patienterne blive opdelt i to grupper. I gruppe 1 vil metformin (Metformine, Chemidaro, Teheran, Iran) blive givet i en dosis på 500 mg tre gange dagligt i 8 uger. Dosis vil blive øget fra én til tre tabletter om dagen over en periode på syv dage for at minimere bivirkninger. Patienterne i gruppe to vil få placebo (i udseende identisk med metformin fra samme fabrik).

P-niveauerne i alle forsøgspersoner vil blive målt hver anden uge for at dokumentere ægløsning. Et P-niveau > 5 ng/ml (16 nmol pr. liter) vil blive betragtet som bekræftelse af ægløsning.

Hvis graviditet opstod, fortsættes metformin i yderligere 12 uger. I tilfælde af svigt af ægløsning efter afslutningen af ​​denne periode blev metformin og placebo fortsat, og patienterne fik 100 mg CC (Clomid, Iran Hormone, Iran) i 5 dage fra dag 3 af deres spontane menstruation eller abstinensblødninger induceret af Provera .Ovariefollikulær respons vil blive overvåget ved transvaginal sonografi hver anden dag fra dag 10 i cyklussen af ​​en enkelt sonograf. Når mindst én follikel nåede ≥18 mm i diameter, vil 5000 IE HCG (Pregnyl; N.V. Organon, OSS, Holland) blive givet intramuskulært, og tidsbestemt samleje vil blive anbefalet (hver anden dag i en uge, startende efter modtagelse af HCG). Hvis der ikke er nogen follikel ≥12 mm på dag 16 i CC-cyklus, antages cyklussen at være anovulatorisk, og monitorering vil blive afbrudt.

I tilfælde af ægløsning med CC uden graviditet vil patienterne blive rådet til at deltage i andre to lignende behandlingscyklusser med 100 mg CC (gruppe 1 og 2). Når ægløsning ikke vil forekomme med 100 mg CC, vil dens dosis blive øget til 150 mg, og den samme behandlingsprotokol vil blive brugt til denne dosis. I gruppe 1 fortsættes metformin og i gruppe 2 placebo gennem CC-cyklusser.

Klinisk graviditet vil blive defineret som påvisning af mindst én svangerskabssæk ved transvaginal ultralydsundersøgelse, der starter en uge efter den udeblevne menstruation. Igangværende graviditet vil blive defineret som påvisning af føtal hjerteaktivitet efter 12 ugers graviditet.

Statistisk analyse:

Alle data vil blive indtastet i SPSS-softwaren (version 11.5.0, © SPSS Inc.), T-test (eller Mann-Whitney test om nødvendigt), ANOVA for kvantitative variable, Chi-square test og Fisher eksakt test, hvis det er nødvendigt for kvalitative variabler, anvendes. P<0,05 vil blive betragtet som signifikant i alle tests.