Metformiini ja CC verrattuna plaseboon ja CC:hen ovulaation induktiossa PCOS-potilailla, joilla on insuliiniresistenssi

Esittely:

PCOS on yleisin anovulatorisen hedelmättömyyden syy, jota esiintyy 12–21 prosentilla väestöstä. Tämä prosenttiosuus voi vaihdella käytettyjen kriteerien ja tutkitun väestön mukaan. Hyperandrogenismi, krooninen anovulaatio ja toisinaan liikalihavuus ovat tämän oireyhtymän ominaisuuksia. Tällä hetkellä CC on ensilinjan hedelmättömyyden hoito naisilla, joilla on PCOS. Kuitenkin 20-25 % PCOS-naisista epäonnistuu ovulaatiossa CC:n lisäannoksilla eivätkä reagoi CC-resistenssin vuoksi. IR ja hyperinsulinemia katsotaan tärkeitä tekijöitä PCOS:n patogeneesissä. Tästä syystä laihoilla ja lihavilla naisilla, joilla on PCOS, voi olla IR. Hyperinsulinismilla on osoitettu olevan osa munasarjojen hyperandrogenismista ja se voi suoraan vaikuttaa ovulaatioon ja jopa estää sitä. Metformiini, insuliinia herkistävä aine, alentaa luteinisoiva hormoni, hyperinsulinemia ja myös vähentää munasarjojen androgeenien tuotantoa. Tästä syystä on tehty useita tutkimuksia, joissa on arvioitu metformiinin mahdollista hyödyllistä roolia PCOS-potilaiden hoidossa. Kuitenkin tehdyt tutkimukset arvioivat metformiinin mahdollista hyötyä yksinään tai yhdistelmänä CC:n kanssa PCOS-potilaiden hedelmättömyyden ensilinjan hoitona, ja tulokset ovat ristiriitaisia. Äskettäin tehdyssä meta-analyysissä pääteltiin, että metformiini oli raskaampaa kuin lumelääke, joten CC yksinään. eikä CC:n ja metformiinin pitäisi olla näiden potilaiden ensisijainen lääke. Laadukas Cochranen systemaattinen katsaus on raportoinut satunnaistetuista kontrolloiduista tutkimuksista (RCT), joissa verrattiin metformiinia CC:hen PCOS-potilailla, ja osoittanut, että CC:llä oli huomattavasti korkeampi raskaus ja eläminen. syntyvyys naisilla, joiden BMI > 30 kg/m2, kun taas metformiinilla oli parempia tuloksia naisilla, joiden BMI on < 30 kg/m2. Viime aikoina tehty meta-analyysi raportoi, että ristiriitaisten löydösten ja mukana olevien RCT:iden heterogeenisyyden vuoksi niitä ei ole riittävästi. todisteita, jotka osoittavat eron metformiinin ja CC:n välillä ovulaation, raskauden, elävänä syntymän, keskenmenon ja monisikiöisyyden määrässä ei-lihavilla naisilla, joilla on PCOS. Ehdotettiin, että varovaisuutta tulisi noudattaa määrättäessä metformiinia ensisijaisena farmakologisena hoitona tälle naisryhmälle, kunnes tiukat lisätutkimukset on tehty.

Nämä ristiriitaiset tulokset julkaistuista tutkimuksista voivat johtua tutkimuspopulaatioiden suurista eroista ja heterogeenisyydestä, erityisesti mahdollisesta IR:n olemassaolosta tai puuttumisesta. Metformiini alentaa infrapunasäteilyä, mutta IR PCOS -potilailla ei ole yhtään metformiinia sisältävää RCT:tä. Siksi nykyisen tutkimuksen tavoitteena on verrata CC:tä metformiinin samanaikaiseen antoon ja CC:tä yhdessä lumelääkkeen kanssa IR PCOS -potilailla ovulaation indusoimiseksi.

Menetelmät ja materiaalit:

Yhteensä 388 IR-naista, joilla on PCOS, otetaan mukaan tähän tutkimukseen Amir-Al-Momeninin sairaalasta, Semnanista, Iranista marraskuusta 2015 huhtikuuhun 2020. Kaikille potilaille tutkimuksesta ja lääkkeiden mahdollisista komplikaatioista tiedotetaan konsultin toimesta ja tietoon perustuvat suostumukset allekirjoitetaan. Tätä tutkimusta valvovat ja hyväksyvät Semnan University of Medical Sciences -yliopiston tutkimusneuvosto ja eettinen komitea. Satunnaistukseen käytettiin satunnaislohkojen allokointimenetelmää, jossa on kuusi lohkoa neljällä komponentilla: AABB, BBAA, ABAB, BABA, ABBA ja BAAB. Lohkojen valintaa ja lajittelua varten käytetään satunnaisnumerotaulukkoa tai generaattoria. Jakojärjestys piilotetaan peräkkäin numeroituihin, suljetuihin kirjekuoreihin.

Tämän prosessin valmistelee tutkimuskeskuksen kliinisen epidemiologian yksikön tilastotieteilijä. Vastaavan kirjekuoren avaa sairaanhoitaja, joka sokeutuu tutkimukseen sen jälkeen, kun potilas on otettu mukaan.

Otoskoko :

Kun otetaan huomioon Mollin et al. tutkimuksen tulokset, jotka osoittivat, että metformiini plus CC johti 39,5 prosentin raskausasteeseen verrattuna 27,1 prosentin raskausasteeseen CC:n kanssa; ja olettaen, että tutkijoiden ehdottaman tutkimuksen tulokset, joka tehdään IR-naisilla, ovat yhdenmukaisia ​​tästä tutkimuksesta saatujen tulosten kanssa, otoskoko laskettiin 388 käyttämällä seuraavaa kaavaa, jossa verrataan kahta suhdetta ja oletetaan maksimi virhetyyppi 1 ja 2 on vastaavasti 5 % ja 20 %, edellyttäen että kaksi ryhmää ovat yhtä suuret ja kokeilu on yksipuolinen.

Arvioitu otoskoko kahden otoksen suhteiden vertailua varten. Testi Ho: p1 = p2, missä p1 on osuus populaatiosta 1 ja p2 on osuus populaatiosta 2

Oletukset:

alfa = 0,0500 (yksipuolinen) teho = 0,8000 p1 = 0,3950 p2 = 0,2710 d = p1-p2 = 0,1240 n2/n1 = 1,00

Arvioidut vaaditut näytekoot:

n1 = 194 n2 = 194

Naiset jaetaan satunnaisesti CC:hen (100 mg päivittäin syklin 3. päivästä alkaen 5 päivän ajan spontaanin kuukautisten tai progestiiniannon aiheuttaman vieroitusverenvuodon jälkeen (medroksiprogesteroniasetaatti [Provera], 5 mg päivässä 10 päivän ajan ja enintään 3 kuukautiskierron ajan). on vähintään 5 päivän pilleritön tauko progesteronin (P) ja clomidin välillä. Annosta nostetaan seuraavissa jaksoissa, jos vastetta ei tapahdu (follikkelia <12 mm päivään 16 mennessä CC-syklissä). Suurin vuorokausiannos klomifeeniä on 150 mg (kolme pilleriä), annettuna 5 päivän ajan plus metformiini (1500 mg päivässä on aloitettu aiemmin) (ryhmä A; n = 194;) tai CC plus lumelääke (ryhmä B; n = 194).

Opintojen suunnittelu:

Kaikki naiset tutkitaan kliinisesti ja heidän painonsa, pituutensa, painoindeksinsä (BMI), pulssinsa ja verenpaineensa kirjataan. Nämä mittaukset tekee sairaanhoitaja, joka ei tiedä potilaiden vastaanottomäärää. BMI lasketaan jaettuna painon neliöllä (kg/m2). Yön yli 10–12 tunnin paaston jälkeen otetaan verinäytteitä paastoverenglukoosin (FBG), insuliinin, FSH:n, LH:n, estradiolin (E2), kokonais- ja vapaan testosteronin (T), DHEAS:n, PRL:n, TSH:n määrittämiseksi. , ja 17OH-progesteronia 21-hydroksiliasittoman ei-klassisen lisämunuaisen liikakasvun (NCAH) poissulkemiseksi Proveran aiheuttaman spontaanin kuukautisvuodon tai vieroitusvuodon 3. päivänä.

Kaikki verinäytteet sentrifugoidaan ja säilytetään -20 °C:ssa, kunnes ne määritetään yhdessä. FSH-, LH-, TSH- ja PRL-pitoisuudet seerumissa mitataan käyttämällä entsyymi-immunosorbenttimääritystä (ELISA, Wernecce, 3200) (Ideal, Teheran, Iran). Kokonais-T, FreeT, DHEAS ja insuliini mitataan myös ELISA-määrityksellä (Monobind,Inc,USA). FBG mitataan käyttämällä entsymaattista kolorimetristä menetelmää glukoosioksidaasilla. Naiset, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta, sisällytettiin tähän tutkimukseen hoidon jälkeen ja normaali TSH (koska naisilla, joilla on PCOS, merkittävä yhteys kilpirauhasen toiminnan välillä, kuten TSH >2 mIU/l, ja IR havaittiin ja yhteys näytti olevan riippumaton iästä ja BMI:stä).

IR määritetään homeostaattisen mallin arvioinnin (HOMA) menetelmällä, joka lasketaan paastoinsuliinilla (mU/L) × paastoglukoosi (mmol/L)/ 22,5. HOMA-IR:n arvo ≥2,3 oletetaan IR:nä Hosseinpanah et al. iranilaisnaisilla tehtyjen tutkimusten mukaan. Kun perustutkimukset on saatu päätökseen, potilaat jaetaan kahteen ryhmään. Ryhmässä 1 metformiinia (Metformine, Chemidaro, Teheran, Iran) annetaan annoksena 500 mg kolme kertaa päivässä 8 viikon ajan. Annosta nostetaan yhdestä kolmeen tablettiin päivässä seitsemän päivän aikana sivuvaikutusten minimoimiseksi. Ryhmän kaksi potilaat saavat lumelääkettä (ulkonäköisesti samanlainen kuin saman tehtaan metformiini).

Kaikkien koehenkilöiden P-tasot mitataan joka toinen viikko ovulaation dokumentoimiseksi. P-tasoa > 5 ng/ml (16 nmol litrassa) pidetään ovulaation vahvistuksena.

Jos raskaus tuli, metformiinia jatketaan vielä 12 viikkoa. Jos ovulaatio epäonnistui tämän jakson jälkeen, metformiinin ja lumelääkkeen käyttöä jatkettiin ja potilaille annettiin 100 mg CC:tä (Clomid, Iran Hormone, Iran) 5 päivän ajan spontaanin kuukautisen tai Proveran aiheuttaman vieroitusverenvuodon päivästä alkaen. Munasarjan follikkelivastetta tarkkailee yksi ultraäänilääkäri transvaginaalisella sonografialla joka toinen päivä syklin päivästä 10 alkaen. Kun vähintään yksi follikkeli on saavuttanut halkaisijaltaan ≥18 mm, 5000 IU HCG:tä (Pregnyl; N.V. Organon, OSS, Alankomaat) annetaan lihakseen ja ajoitettua yhdyntää suositellaan (joka toinen päivä viikon ajan HCG:n saamisesta alkaen). Jos munarakkuloita ei ole ≥12 mm päivään 16 mennessä CC-syklissä, syklin oletetaan olevan anovulatorinen ja seuranta lopetetaan.

Jos ovulaation yhteydessä esiintyy CC ilman raskautta, potilaita neuvotaan osallistumaan kahteen muuhun samanlaiseen hoitojaksoon 100 mg CC:llä (ryhmät 1 ja 2). Jos ovulaatiota ei tapahdu 100 mg CC:lla, sen annos nostetaan 150 mg:aan ja tälle annokselle käytetään samaa hoitokäytäntöä. Ryhmässä 1 metformiinia ja ryhmässä 2 lumelääkettä jatketaan CC-syklien ajan.

Kliininen raskaus määritellään vähintään yhden raskauspussin havaitsemiseksi transvaginaalisessa ultraäänitutkimuksessa viikon kuluttua kuukautisten pois jäämisestä. Jatkuva raskaus määritellään sikiön sydämen toiminnan havaitsemiseksi 12 raskausviikon jälkeen.

Tilastollinen analyysi:

Kaikki tiedot syötetään SPSS-ohjelmistoon (versio 11.5.0, © SPSS Inc.), T-testiä (tai Mann-Whitneyn testiä tarvittaessa), ANOVAa kvantitatiivisille muuttujille, Chi-neliö-testiä ja Fisherin tarkkaa testiä tarvittaessa kvalitatiivisille muuttujille. P<0,05 katsotaan merkitseväksi kaikissa testeissä.