Metformina e CC rispetto a placebo e CC per l'induzione dell'ovulazione in pazienti con PCOS con resistenza all'insulina

Introduzione:

La PCOS è la causa più comune di infertilità anovulatoria che colpisce il 12-21% della popolazione. Questa percentuale può variare a seconda dei criteri utilizzati e della popolazione studiata. Iperandrogenismo, anovulazione cronica e occasionalmente obesità sono le caratteristiche di questa sindrome. Attualmente, CC è il trattamento di prima linea dell'infertilità nelle donne con PCOS. Tuttavia, il 20-25% delle donne con PCOS non riesce a ovulare con dosi incrementali di CC e non risponde a causa della resistenza a CC. IR e iperinsulinemia sono considerate come fattori importanti nella patogenesi della PCOS. Quindi, le donne magre e obese con PCOS possono avere IR. È stato dimostrato che l'iperinsulinismo ha un ruolo nell'iperandrogenismo ovarico e può influenzare direttamente e persino prevenire l'ovulazione. La metformina, un agente sensibilizzante all'insulina, riduce i livelli di ormone luteinizzante, iperinsulinemia e diminuisce anche la produzione ovarica di androgeni. Per questo motivo sono stati eseguiti numerosi studi e valutato il possibile ruolo benefico della metformina nella gestione delle donne con PCOS. Tuttavia, gli studi eseguiti valutano il possibile beneficio della metformina da sola o in combinazione con CC come trattamento di prima linea per l'infertilità nelle donne con PCOS hanno riportato risultati contrastanti. Recentemente una meta-analisi ha concluso che la metformina era più gravosa del placebo, quindi CC da solo e non CC più metformina dovrebbe essere il farmaco di scelta in questi pazienti. Una revisione sistematica Cochrane di alta qualità ha riportato studi randomizzati controllati (RCT) che confrontano metformina con CC in donne con PCOS e ha dimostrato che CC ha avuto una gravidanza e una vita significativamente più elevate tasso di natalità nelle donne con un BMI >30 kg/m2, mentre la metformina ha avuto risultati migliori nelle donne con un BMI <30 kg/m2. prove per stabilire una differenza tra metformina e CC in termini di ovulazione, gravidanza, parto vivo, aborto spontaneo e tassi di gravidanze multiple in donne non obese con PCOS. È stato proposto di procedere con cautela quando si prescrive la metformina come terapia farmacologica di prima linea in questo gruppo di donne fino a quando non saranno effettuati ulteriori studi rigorosi.

Questi risultati contrastanti degli studi pubblicati possono essere dovuti alle grandi differenze ed eterogeneità nelle popolazioni di studio, in particolare la possibile presenza o assenza di IR. La metformina riduce l'IR, tuttavia non esiste un singolo RCT con metformina nei pazienti con PCOS IR. Pertanto, lo scopo del presente studio è confrontare CC con la co-somministrazione di metformina e CC con la co-somministrazione di placebo in pazienti IR con PCOS per indurre l'ovulazione.

Metodi e materiali:

Un totale di 388 donne IR con PCOS saranno arruolate in questo studio dalla clinica per l'infertilità presso l'ospedale Amir-Al-Momenin, Semnan, Iran da novembre 2015 ad aprile 2020. Tutti i pazienti saranno informati sullo studio e sulle possibili complicanze dei farmaci da un consulente e saranno firmati i consensi informati. Questo studio sarà supervisionato e approvato dal Consiglio di ricerca e dal Comitato etico della Semnan University of Medical Sciences. Per la randomizzazione è stato utilizzato il metodo di allocazione casuale dei blocchi, in cui saranno presenti sei blocchi con quattro componenti: AABB, BBAA, ABAB, BABA, ABBA e BAAB. Verrà applicata una tabella o un generatore di numeri di cifre casuali per selezionare e ordinare i blocchi. La sequenza di assegnazione sarà nascosta in buste sigillate numerate in sequenza.

Questo processo sarà preparato da uno statistico dell'Unità di Epidemiologia Clinica del Centro di Ricerca. La busta corrispondente verrà aperta da un infermiere che sarà cieco allo studio, dopo che un paziente è stato arruolato.

Misura di prova :

Prendendo in considerazione i risultati dello studio di Moll et al, che ha mostrato che metformina più CC ha portato a un tasso di gravidanza del 39,5% rispetto al tasso di gravidanza del 27,1% con CC; e supponendo che i risultati dello studio proposto dai ricercatori, condotto su donne IR, siano coerenti con i risultati ottenuti da tale studio, la dimensione del campione calcolata 388 utilizzando la seguente formula, che confronta le due proporzioni e suppone il massimo l'errore di tipo 1 e 2 deve essere rispettivamente del 5% e del 20%, a condizione che i due gruppi siano uguali e che la prova sia unilaterale.

Dimensione stimata del campione per il confronto delle proporzioni tra due campioni Test Ho: p1 = p2, dove p1 è la proporzione nella popolazione 1 e p2 è la proporzione nella popolazione 2

Ipotesi:

alfa = 0,0500 (unilaterale) potenza = 0,8000 p1 = 0,3950 p2 = 0,2710 d=p1-p2=0,1240 n2/n1 = 1,00

Dimensioni del campione richieste stimate:

n1 = 194 n2 = 194

Le donne verranno assegnate in modo casuale a CC (100 mg al giorno a partire dal giorno 3 del ciclo per 5 giorni dopo mestruazioni spontanee o sanguinamento da sospensione indotto dalla somministrazione di progestinico (medrossiprogesterone acetato [Provera], 5 mg al giorno per 10 giorni e fino a 3 cicli mestruali). è di almeno 5 giorni di intervallo senza pillola tra progesterone (P) e clomid. La dose verrà aumentata nei cicli successivi in ​​caso di mancata risposta (follicolo <12 mm al giorno 16 nel ciclo CC). La dose massima giornaliera di clomifene sarà di 150 mg (tre pillole), somministrata per 5 giorni più metformina (1500 mg al giorno è iniziata prima) (gruppo A; n=194;) o CC più placebo (gruppo B; n=194).

Disegno dello studio:

Tutte le donne saranno esaminate clinicamente e verranno registrati peso, altezza, indice di massa corporea (BMI), polso e pressione sanguigna. Queste misurazioni saranno prese da un'infermiera che non sarà a conoscenza del numero di ricovero dei pazienti. Il BMI sarà calcolato come peso diviso per altezza al quadrato (kg/m2). Dopo un digiuno notturno di 10-12 ore, verranno prelevati campioni di sangue per la determinazione della glicemia a digiuno (FBG), insulina, FSH, LH, estradiolo (E2), testosterone totale e libero (T), DHEAS, PRL, TSH e 17OH progesterone per l'esclusione dell'iperplasia surrenalica non classica con deficit di 21-idrossilasi (NCAH) il 3° giorno di mestruazioni spontanee o emorragia da sospensione indotta da Provera.

Tutti i campioni di sangue saranno centrifugati e conservati a -20°C fino al momento del dosaggio. I livelli sierici di FSH, LH, TSH e PRL saranno misurati mediante saggio di immunoassorbimento enzimatico (ELISA, Wernecce, 3200) (Ideal, Teheran, Iran). Saranno misurati anche il T totale, il T libero, il DHEAS e l'insulina mediante test ELISA (Monobind, Inc, USA). L'FBG sarà misurato utilizzando un metodo colorimetrico enzimatico con glucosio ossidasi. Donne con ipotiroidismo incluse in questo studio dopo il trattamento e TSH normale (poiché nelle donne con PCOS, un'associazione significativa tra la funzione tiroidea, come evidenziato da TSH> 2 mIU / l, e L'IR è stato trovato e l'associazione sembrava essere indipendente dall'età e dal BMI).

L'IR è determinato con il metodo di valutazione del modello omeostatico (HOMA) calcolato mediante insulina a digiuno (mU/L) × glucosio a digiuno (mmol/L)/ 22,5. Il valore di HOMA-IR ≥2.3 sarà assunto come IR secondo gli studi di Hosseinpanah et al nelle donne iraniane. Dopo che gli studi di base saranno stati completati, i pazienti saranno divisi in due gruppi. Nel gruppo 1 la metformina (Metformine, Chemidaro, Teheran, Iran) verrà somministrata alla dose di 500 mg tre volte al giorno per 8 settimane. La dose verrà aumentata da una a tre compresse al giorno per un periodo di sette giorni per ridurre al minimo gli effetti collaterali. I pazienti del gruppo due riceveranno il placebo (identico nell'aspetto alla metformina della stessa fabbrica).

I livelli P in tutti i soggetti saranno misurati a settimane alterne per documentare l'ovulazione. Un livello P > 5 ng/ml (16 nmol per litro) sarà considerato come conferma dell'ovulazione.

In caso di gravidanza, la metformina verrà continuata per altre 12 settimane. In caso di fallimento dell'ovulazione dopo la fine di questo periodo, metformina e placebo sono stati continuati e alle pazienti sono stati somministrati 100 mg CC (Clomid, Iran Hormone, Iran) per 5 giorni a partire dal giorno 3 delle loro mestruazioni spontanee o sanguinamento da sospensione indotto da Provera La risposta follicolare ovarica sarà monitorata mediante ecografia transvaginale a giorni alterni dal giorno 10 del ciclo da un unico ecografista. Quando almeno un follicolo ha raggiunto un diametro ≥18 mm, verranno somministrate per via intramuscolare 5000 UI di HCG (Pregnyl; N.V. Organon, OSS, Paesi Bassi) e verrà consigliato un rapporto a tempo (a giorni alterni per una settimana a partire dalla somministrazione di HCG). Se non ci sono follicoli ≥12 mm al giorno 16 nel ciclo CC, si presume che il ciclo sia anovulatorio e il monitoraggio verrà interrotto.

In caso di ovulazione con CC senza gravidanza, alle pazienti verrà consigliato di partecipare ad altri due cicli simili di terapia con 100 mg CC (gruppo 1 e 2). Quando l'ovulazione non si verificherà con 100 mg CC, la sua dose sarà aumentata a 150 mg e per questa dose verrà utilizzato lo stesso protocollo di trattamento. Nel gruppo 1 la metformina e nel gruppo 2 il placebo continueranno attraverso i cicli CC.

La gravidanza clinica sarà definita come il rilevamento di almeno un sacco gestazionale all'esame ecografico transvaginale a partire da una settimana dopo il periodo mancato. La gravidanza in corso sarà definita come il rilevamento dell'attività cardiaca fetale dopo 12 settimane di gestazione.

Analisi statistica:

Tutti i dati verranno inseriti nel software SPSS (versione 11.5.0, © SPSS Inc.), test T (o test di Mann-Whitney se necessario), ANOVA per variabili quantitative, test Chi-quadro e test esatto di Fisher se necessario per variabili qualitative. P<0,05 sarà considerato significativo in tutti i test.