Metformin und CC im Vergleich mit Placebo und CC zur Induktion des Eisprungs bei PCOS-Patienten mit Insulinresistenz

Einführung:

PCOS ist die häufigste Ursache für anovulatorische Unfruchtbarkeit, die 12-21 % der Bevölkerung betrifft. Dieser Prozentsatz kann je nach den verwendeten Kriterien und der untersuchten Population variieren. Hyperandrogenismus, chronische Anovulation und gelegentlich Fettleibigkeit sind die Merkmale dieses Syndroms. Gegenwärtig ist CC die Erstlinien-Behandlung von Unfruchtbarkeit bei Frauen mit PCOS. 20-25 % der PCOS-Frauen haben jedoch keinen Eisprung mit inkrementellen Dosen von CC und sprechen aufgrund von Resistenz gegen CC nicht an. IR und Hyperinsulinämie gelten als wichtige Faktoren in der Pathogenese von PCOS. Daher können schlanke und fettleibige Frauen mit PCOS IR haben luteinisierendes Hormon, Hyperinsulinämie und verringert auch die Produktion von Androgenen in den Eierstöcken. Aus diesem Grund wurden eine Reihe von Studien durchgeführt und die mögliche vorteilhafte Rolle von Metformin bei der Behandlung von Frauen mit PCOS bewertet. Die durchgeführten Studien bewerten jedoch den möglichen Nutzen von Metformin allein oder in Kombination mit CC als Erstlinienbehandlung für Unfruchtbarkeit bei Frauen mit PCOS und haben widersprüchliche Ergebnisse gemeldet. Kürzlich kam eine Metaanalyse zu dem Schluss, dass Metformin belastender war als Placebo, daher CC allein und nicht CC plus Metformin sollte bei diesen Patienten das Medikament der Wahl sein. Eine hochwertige systematische Übersichtsarbeit von Cochrane hat über randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) berichtet, die Metformin mit CC bei Frauen mit PCOS verglichen und gezeigt haben, dass CC eine signifikant höhere Schwangerschafts- und Lebenserwartung hatte Geburtenrate bei Frauen mit einem BMI > 30 kg/m2, während Metformin bessere Ergebnisse bei Frauen mit einem BMI < 30 kg/m2 hatte. Kürzlich berichtete eine Meta-Analyse, dass aufgrund widersprüchlicher Ergebnisse und Heterogenität in den eingeschlossenen RCTs unzureichend ist Beweise für einen Unterschied zwischen Metformin und CC in Bezug auf Ovulation, Schwangerschaft, Lebendgeburt, Fehlgeburt und Mehrlingsschwangerschaftsraten bei nicht übergewichtigen Frauen mit PCOS. Es wurde vorgeschlagen, bei der Verschreibung von Metformin als pharmakologische Erstlinientherapie bei dieser Frauengruppe mit Vorsicht vorzugehen, bis weitere strenge Studien durchgeführt wurden.

Diese widersprüchlichen Ergebnisse aus den veröffentlichten Studien können auf die großen Unterschiede und die Heterogenität der Studienpopulationen zurückzuführen sein, insbesondere auf das mögliche Vorhandensein oder Fehlen von IR. Metformin verringert die IR, es gibt jedoch keine einzige RCT mit Metformin bei IR-PCOS-Patienten. Daher ist das Ziel der aktuellen Studie, CC mit der gleichzeitigen Verabreichung von Metformin und mit CC mit der gleichzeitigen Verabreichung von Placebo bei IR-PCOS-Patienten zur Ovulationsinduktion zu vergleichen.

Methoden und Materialien:

Insgesamt 388 IR-Frauen mit PCOS werden von November 2015 bis April 2020 von der Unfruchtbarkeitsklinik des Amir-Al-Momenin-Krankenhauses, Semnan, Iran, in diese Studie aufgenommen. Alle Patienten werden von einem Berater über die Studie und mögliche Komplikationen der Medikamente informiert und Einverständniserklärungen werden unterzeichnet. Diese Studie wird vom Forschungsrat und der Ethikkommission der Semnan University of Medical Sciences überwacht und genehmigt. Für die Randomisierung wurde eine zufällige Blockzuweisungsmethode verwendet, bei der sechs Blöcke mit vier Komponenten vorhanden sind: AABB, BBAA, ABAB, BABA, ABBA und BAAB. Eine Zufallszahlentabelle oder ein Generator zum Auswählen und Sortieren der Blöcke wird angewendet. Die Zuordnungsreihenfolge wird in fortlaufend nummerierten, verschlossenen Umschlägen verborgen.

Dieser Prozess wird von einem Statistiker der Abteilung Klinische Epidemiologie des Forschungszentrums vorbereitet. Der entsprechende Umschlag wird von einer Krankenschwester geöffnet, die für die Studie verblindet ist, nachdem ein Patient aufgenommen wurde.

Probengröße:

Unter Berücksichtigung der Ergebnisse der Studie von Moll et al., die zeigten, dass Metformin plus CC zu einer Schwangerschaftsrate von 39,5 % führte, verglichen mit einer Schwangerschaftsrate von 27,1 % mit CC; und unter der Annahme, dass die Ergebnisse der von den Forschern vorgeschlagenen Studie, die an IR-Frauen durchgeführt wird, mit den aus dieser Studie erhaltenen Ergebnissen übereinstimmen, wird die Stichprobengröße 388 unter Verwendung der folgenden Formel berechnet, die die beiden Anteile vergleicht und das Maximum annimmt Fehlertyp 1 und 2 auf 5 % bzw. 20 %, sofern beide Gruppen gleich sind und der Versuch einseitig ist.

Geschätzter Stichprobenumfang für den Vergleich der Anteile bei zwei Stichproben Test Ho: p1 = p2, wobei p1 der Anteil in Grundgesamtheit 1 und p2 der Anteil in Grundgesamtheit 2 ist

Annahmen:

Alpha = 0,0500 (einseitig) Leistung = 0,8000 p1 = 0,3950 p2 = 0,2710 d=p1-p2=0,1240 n2/n1 = 1,00

Geschätzte erforderliche Stichprobengrößen:

n1 = 194 n2 = 194

Frauen werden nach dem Zufallsprinzip CC (100 mg täglich, beginnend am 3. Zyklustag für 5 Tage nach spontaner Menstruation oder Entzugsblutung, die durch Progestinverabreichung (Medroxyprogesteronacetat [Provera], 5 mg pro Tag für 10 Tage und für bis zu 3 Menstruationszyklen) induziert wird, zugeteilt ist mindestens 5 Tage pillenfreies Intervall zwischen Progesteron (P) und Clomid. Bei Nichtansprechen (Follikel < 12 mm bis Tag 16 im CC-Zyklus) wird die Dosis in den nachfolgenden Zyklen erhöht. Die maximale Tagesdosis von Clomifen beträgt 150 mg (drei Tabletten), verabreicht für 5 Tage plus Metformin (1500 mg täglich wurde zuvor begonnen) (Gruppe A; n = 194;) oder CC plus Placebo (Gruppe B; n = 194).

Studiendesign:

Alle Frauen werden klinisch untersucht und ihr Gewicht, ihre Größe, ihr Body-Mass-Index (BMI), ihr Puls und ihr Blutdruck werden aufgezeichnet. Diese Messungen werden von einer Krankenschwester durchgeführt, die die Aufnahmenummer der Patienten nicht kennt. Der BMI wird berechnet als Gewicht dividiert durch Körpergröße im Quadrat (kg/m2). Nach einer nächtlichen Fastenzeit von 10 bis 12 h werden Blutproben zur Bestimmung von Nüchternblutzucker (FBG), Insulin, FSH, LH, Estradiol (E2), Gesamt- und freies Testosteron (T), DHEAS, PRL, TSH entnommen und 17OH-Progesteron zum Ausschluss einer 21-Hydroxylase-defizienten nichtklassischen Nebennierenhyperplasie (NCAH) am 3. Tag einer spontanen Menstruation oder einer durch Provera induzierten Abbruchblutung.

Alle Blutproben werden zentrifugiert und bei -20 °C gelagert, bis sie gemeinsam untersucht werden. Die Serumspiegel von FSH, LH, TSH und PRL werden unter Verwendung eines Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA, Wernecce, 3200) (Ideal, Teheran, Iran) gemessen. Gesamt-T, FreeT, DHEAS und Insulin werden auch unter Verwendung eines ELISA-Tests (Monobind, Inc, USA) gemessen. FBG wird unter Verwendung einer enzymatischen kolorimetrischen Methode mit Glucoseoxidase gemessen. Frauen mit Hypothyreose wurden in diese Studie nach der Behandlung und normalem TSH aufgenommen (weil bei Frauen mit PCOS ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Schilddrüsenfunktion, wie durch TSH > 2 mIU/l widergespiegelt, und IR wurde gefunden und die Assoziation schien unabhängig von Alter und BMI zu sein).

IR wird mit der Homöostase-Modellbewertungsmethode (HOMA) bestimmt, die aus Nüchterninsulin (mU/L) × Nüchternglukose (mmol/L)/22,5 berechnet wird. Der Wert von HOMA-IR ≥2,3 wird als IR gemäß den Studien von Hosseinpanah et al. bei iranischen Frauen angenommen. Nach Abschluss der Basisstudien werden die Patienten in zwei Gruppen eingeteilt. In Gruppe 1 wird Metformin (Metformine, Chemidaro, Teheran, Iran) in einer Dosis von 500 mg dreimal täglich für 8 Wochen verabreicht. Die Dosis wird über einen Zeitraum von sieben Tagen von einer auf drei Tabletten pro Tag erhöht, um Nebenwirkungen zu minimieren. Die Patienten in Gruppe zwei erhalten ein Placebo (im Aussehen identisch mit Metformin aus derselben Fabrik).

Die P-Werte werden bei allen Probanden alle zwei Wochen gemessen, um den Eisprung zu dokumentieren. Ein P-Wert > 5 ng/ml (16 nmol pro Liter) gilt als Bestätigung des Eisprungs.

Wenn eine Schwangerschaft eingetreten ist, wird Metformin für weitere 12 Wochen fortgesetzt. Im Falle des Ausbleibens des Eisprungs nach Ablauf dieses Zeitraums wurden Metformin und Placebo fortgesetzt und die Patienten erhielten 100 mg CC (Clomid, Iran Hormone, Iran) für 5 Tage, beginnend am 3. Tag ihrer spontanen Menstruation oder der durch Provera induzierten Abbruchblutung Die ovarielle Follikelreaktion wird jeden zweiten Tag ab Tag 10 des Zyklus von einem einzigen Sonographen durch transvaginale Sonographie überwacht. Wenn mindestens ein Follikel einen Durchmesser von ≥ 18 mm erreicht hat, werden 5000 IE HCG (Pregnyl; N.V. Organon, OSS, Niederlande) intramuskulär verabreicht und es wird zu zeitlich festgelegtem Geschlechtsverkehr geraten (jeden zweiten Tag für eine Woche, beginnend nach der Verabreichung von HCG). Wenn an Tag 16 im CC-Zyklus kein Follikel ≥ 12 mm vorhanden ist, wird angenommen, dass der Zyklus anovulatorisch ist, und die Überwachung wird abgebrochen.

Bei Ovulation mit CC ohne Schwangerschaft wird den Patientinnen empfohlen, an zwei weiteren ähnlichen Therapiezyklen mit 100 mg CC (Gruppe 1 und 2) teilzunehmen. Wenn bei 100 mg CC kein Eisprung eintritt, wird die Dosis auf 150 mg erhöht und das gleiche Behandlungsprotokoll wird für diese Dosis angewendet. In Gruppe 1 wird Metformin und in Gruppe 2 Placebo durch CC-Zyklen fortgesetzt.

Als klinische Schwangerschaft gilt der Nachweis mindestens einer Fruchtblase bei der transvaginalen Ultraschalluntersuchung ab einer Woche nach dem Ausbleiben der Periode. Als anhaltende Schwangerschaft gilt der Nachweis der fötalen Herztätigkeit nach 12 Schwangerschaftswochen.

Statistische Analyse:

Alle Daten werden in die SPSS-Software (Version 11.5.0, © SPSS Inc.), T-Test (oder Mann-Whitney-Test, falls erforderlich), ANOVA für quantitative Variablen, Chi-Quadrat-Test und exakter Fisher-Test, falls erforderlich für qualitative Variablen. P < 0,05 wird in allen Tests als signifikant angesehen.