Metformina i CC w porównaniu z placebo i CC w indukcji owulacji u pacjentek z PCOS i insulinoopornością

Wstęp:

PCOS jest najczęstszą przyczyną niepłodności bezowulacyjnej, która dotyka 12-21% populacji. Odsetek ten może się różnić w zależności od zastosowanych kryteriów i badanej populacji. Hiperandrogenizm, przewlekły brak owulacji i czasami otyłość to cechy charakterystyczne tego zespołu. Obecnie CC jest lekiem pierwszego rzutu w leczeniu niepłodności u kobiet z PCOS. Jednak 20-25% kobiet z PCOS nie dochodzi do owulacji przy zwiększaniu dawek CC i nie reaguje z powodu oporności na CC. IR i hiperinsulinemia są uważane za ważne czynniki w patogenezie PCOS. W związku z tym szczupłe i otyłe kobiety z PCOS mogą mieć IR. Wykazano, że hiperinsulinizm odgrywa rolę w hiperandrogenizmie jajników i może bezpośrednio wpływać na owulację, a nawet jej zapobiegać. Metformina, środek uwrażliwiający na insulinę, zmniejsza poziom hormonu luteinizującego, hiperinsulinemii, a także zmniejsza produkcję androgenów przez jajniki. Z tego powodu przeprowadzono szereg badań oceniających możliwą korzystną rolę metforminy w leczeniu kobiet z PCOS. Jednak przeprowadzone badania oceniające możliwe korzyści ze stosowania metforminy w monoterapii lub w skojarzeniu z CC jako leczenia pierwszego rzutu niepłodności u kobiet z PCOS przyniosły sprzeczne wyniki. Niedawna metaanaliza wykazała, że ​​metformina była bardziej uciążliwa niż placebo, stąd sama CC a nie CC plus metformina powinny być lekiem z wyboru u tych pacjentek. W wysokiej jakości przeglądzie systematycznym Cochrane opisano randomizowane kontrolowane badania (RCT) porównujące metforminę z CC u kobiet z PCOS i wykazano, że CC miało istotnie wyższy wskaźnik ciąż i życia wskaźnik urodzeń u kobiet z BMI >30 kg/m2, podczas gdy metformina miała lepsze wyniki u kobiet z BMI <30 kg/m2. Ostatnio metaanaliza wykazała, że ​​ze względu na sprzeczne wyniki i niejednorodność we włączonych RCT, nie ma wystarczających dowody na ustalenie różnicy między metforminą a CC pod względem wskaźników owulacji, ciąży, żywych urodzeń, poronień i ciąż mnogich u nieotyłych kobiet z PCOS. Zaproponowano zachowanie ostrożności przy przepisywaniu metforminy jako leczenia farmakologicznego pierwszego rzutu w tej grupie kobiet do czasu przeprowadzenia dalszych rygorystycznych badań.

Te sprzeczne wyniki z opublikowanych badań mogą być spowodowane dużymi różnicami i heterogenicznością badanych populacji, w szczególności możliwą obecnością lub brakiem IR. Metformina zmniejsza IR, jednak nie ma ani jednego RCT z metforminą u pacjentek z IR PCOS. Dlatego celem niniejszego badania jest porównanie CC z jednoczesnym podawaniem metforminy oraz z CC z jednoczesnym podawaniem placebo u pacjentek z IR PCOS w celu wywołania owulacji.

Metody i materiały:

W sumie 388 IR kobiet z PCOS zostanie włączonych do tego badania z kliniki niepłodności w szpitalu Amir-Al-Momenin, Semnan, Iran od listopada 2015 do kwietnia 2020. Wszyscy pacjenci zostaną poinformowani przez konsultanta o badaniu i możliwych powikłaniach leków oraz zostaną podpisane świadome zgody. Badanie to będzie nadzorowane i zatwierdzone przez Radę ds. Badań Naukowych i Komisję Etyczną Uniwersytetu Medycznego Semnan. Do randomizacji wykorzystano metodę losowego przydziału bloków, w której wystąpi sześć bloków z czterema składowymi: AABB, BBAA, ABAB, BABA, ABBA i BAAB. Zostanie zastosowana tablica liczb losowych lub generator do wybierania i sortowania bloków. Kolejność przydziału będzie ukryta w kolejno ponumerowanych, zapieczętowanych kopertach.

Proces ten przygotuje statystyk z Zakładu Epidemiologii Klinicznej Centrum Badawczego. Odpowiednia koperta zostanie otwarta przez pielęgniarkę, która zostanie zaślepiona na badanie, po zapisaniu pacjenta.

Wielkość próbki :

Biorąc pod uwagę wyniki badania Moll i wsp., które wykazało, że metformina plus CC dała 39,5% odsetek ciąż w porównaniu z 27,1% odsetkiem ciąż z CC; i zakładając, że wyniki proponowanego przez badaczy badania, które przeprowadzono na kobietach IR, są zgodne z wynikami uzyskanymi z tego badania, wielkość próby obliczono 388 za pomocą następującego wzoru, który porównuje te dwie proporcje i zakłada maksymalną błąd typu 1 i 2 odpowiednio 5% i 20%, pod warunkiem, że obie grupy są równe, a próba jest jednostronna.

Szacunkowa liczebność próby dla dwupróbowego porównania proporcji Test Ho: p1 = p2, gdzie p1 to odsetek w populacji 1, a p2 to odsetek w populacji 2

Założenia:

alfa = 0,0500 (jednostronnie) potęga = 0,8000 p1 = 0,3950 p2 = 0,2710 d=p1-p2=0,1240 n2/n1 = 1,00

Szacowane wymagane wielkości próbek:

n1 = 194 n2 = 194

Kobiety zostaną losowo przydzielone do CC (100 mg dziennie, począwszy od 3. dnia cyklu przez 5 dni po samoistnej miesiączce lub krwawieniu z odstawienia wywołanym podaniem progestyny ​​(octan medroksyprogesteronu [Provera], 5 mg dziennie przez 10 dni i do 3 cykli menstruacyjnych). Tam to co najmniej 5 dni przerwy w przyjmowaniu tabletek między progesteronem (P) a clomidem. Dawka będzie zwiększana w kolejnych cyklach w przypadku braku odpowiedzi (pęcherzyk <12mm do 16 dnia w cyklu CC). Maksymalna dzienna dawka klomifenu wyniesie 150 mg (trzy tabletki), podawana przez 5 dni plus metformina (1500mg dziennie zaczynano wcześniej) (grupa A; n=194;) lub CC plus placebo (grupa B; n=194).

Projekt badania:

Wszystkie kobiety zostaną zbadane klinicznie, a ich waga, wzrost, wskaźnik masy ciała (BMI), puls i ciśnienie krwi zostaną zarejestrowane. Pomiary te będą wykonywane przez pielęgniarkę, która nie będzie znała numeru przyjęć pacjentów. BMI zostanie obliczone jako waga podzielona przez wzrost do kwadratu (kg/m2). Po całonocnym poście trwającym od 10 do 12 h zostanie pobrana próbka krwi do oznaczenia glukozy we krwi na czczo (FBG), insuliny, FSH, LH, estradiolu (E2), testosteronu całkowitego i wolnego (T), DHEAS, PRL, TSH i 17OH progesteron w celu wykluczenia nieklasycznego przerostu nadnerczy (NCAH) z niedoborem 21-hydroksylazy w 3. dniu samoistnej miesiączki lub krwawienia z odstawienia wywołanego przez Provera.

Wszystkie próbki krwi zostaną odwirowane i przechowywane w temperaturze -20°C do czasu wspólnego oznaczenia. Poziomy FSH, LH, TSH i PRL w surowicy będą mierzone przy użyciu testu immunoenzymatycznego (ELISA, Wernecce, 3200) (Ideal, Teheran, Iran). Całkowita T, wolna T, DHEAS i insulina będą również mierzone przy użyciu testu ELISA (Monobind, Inc, USA). FBG będzie mierzone metodą kolorymetryczną enzymatyczną z oksydazą glukozową. Kobiety z niedoczynnością tarczycy włączone do tego badania po leczeniu i prawidłowym TSH (ponieważ u kobiet z PCOS istotny związek między czynnością tarczycy, co odzwierciedla TSH >2 mIU/l, a Stwierdzono IR, a związek okazał się niezależny od wieku i BMI).

IR określa się metodą oceny modelu homeostatycznego (HOMA) obliczając insulinę na czczo (mU/l) × glukozę na czczo (mmol/l)/ 22,5. Wartość HOMA-IR ≥2,3 zostanie przyjęta jako IR zgodnie z badaniami Hosseinpanah i wsp. przeprowadzonymi na irańskich kobietach. Po zakończeniu badań podstawowych pacjentki zostaną podzielone na dwie grupy. W grupie 1 metformina (Metformina, Chemidaro, Teheran, Iran) będzie podawana w dawce 500 mg trzy razy dziennie przez 8 tygodni. Dawka zostanie zwiększona z jednej do trzech tabletek dziennie przez okres siedmiu dni, aby zminimalizować skutki uboczne. Pacjenci z grupy drugiej będą otrzymywać placebo (identyczne z wyglądu jak metformina z tej samej fabryki).

Poziomy P u wszystkich badanych będą mierzone co drugi tydzień w celu udokumentowania owulacji. Poziom P > 5 ng/ml (16 nmol na litr) będzie uważany za potwierdzenie owulacji.

Jeśli doszło do ciąży, metformina będzie kontynuowana przez kolejne 12 tygodni. W przypadku niepowodzenia owulacji po zakończeniu tego okresu kontynuowano podawanie metforminy i placebo, a pacjentkom podawano 100 mg CC (Clomid, Iran Hormone, Iran) przez 5 dni, począwszy od 3 dnia samoistnej miesiączki lub krwawienia z odstawienia wywołanego przez Provera Odpowiedź pęcherzyków jajnikowych będzie monitorowana za pomocą ultrasonografii przezpochwowej co drugi dzień od 10 dnia cyklu przez jednego lekarza ultrasonografa. Kiedy co najmniej jeden pęcherzyk osiągnie średnicę ≥18 mm, podaje się domięśniowo 5000 j.m. HCG (Pregnyl; N.V. Organon, OSS, Holandia) i zaleca się współżycie o określonej godzinie (co drugi dzień przez jeden tydzień, począwszy od podania HCG). Jeśli do 16 dnia cyklu CC nie ma pęcherzyka ≥12 mm, cykl zostanie uznany za bezowulacyjny i monitorowanie zostanie przerwane.

W przypadku wystąpienia owulacji z CC bez ciąży, pacjentki zostaną poproszone o udział w dwóch podobnych cyklach terapii 100 mg CC (grupa 1 i 2). Gdy owulacja nie wystąpi przy 100 mg CC, jej dawka zostanie zwiększona do 150 mg i ten sam protokół leczenia zostanie zastosowany dla tej dawki. W grupie 1 metformina iw grupie 2 placebo będą kontynuowane w cyklach CC.

Ciąża kliniczna zostanie zdefiniowana jako wykrycie co najmniej jednego pęcherzyka ciążowego w badaniu ultrasonograficznym przezpochwowym rozpoczynającym się po tygodniu od spodziewanej miesiączki. Ciąża trwająca zostanie zdefiniowana jako wykrycie czynności serca płodu po 12 tygodniach ciąży.

Analiza statystyczna:

Wszystkie dane zostaną wprowadzone do oprogramowania SPSS (wersja 11.5.0, © SPSS Inc.), test t (lub w razie potrzeby test Manna-Whitneya), ANOVA dla zmiennych ilościowych, test chi-kwadrat i dokładny test Fishera, jeśli to konieczne, dla zmiennych jakościowych. P<0,05 będzie uważane za istotne we wszystkich testach.