Метформин и КЦ по сравнению с плацебо и КЦ для индукции овуляции у пациенток с СПКЯ с резистентностью к инсулину

Введение:

СПКЯ является наиболее распространенной причиной ановуляторного бесплодия, которым страдает 12-21% населения. Этот процент может варьироваться в зависимости от используемых критериев и изучаемой популяции. Гиперандрогения, хроническая ановуляция и иногда ожирение являются характеристиками этого синдрома. В настоящее время КЦ является лечением бесплодия первой линии у женщин с СПКЯ. Однако у 20-25% женщин с СПКЯ не происходит овуляция при увеличении дозы КЦ и они не реагируют из-за резистентности к КК. ИР и гиперинсулинемия считаются важные факторы в патогенезе СПКЯ. Следовательно, худые и тучные женщины с СПКЯ могут иметь ИР. Было показано, что гиперинсулинизм играет роль в гиперандрогенизме яичников и может непосредственно влиять и даже предотвращать овуляцию. Метформин, агент, повышающий чувствительность к инсулину, снижает уровень лютеинизирующего гормона, гиперинсулинемии, а также снижает выработку андрогенов яичниками. По этой причине был проведен ряд исследований, в которых оценивалась возможная полезная роль метформина в лечении женщин с СПКЯ. Тем не менее, проведенные исследования оценивают возможную пользу метформина отдельно или в сочетании с КК в качестве терапии первой линии при бесплодии у женщин с СПКЯ и сообщают о противоречивых результатах. а не КЦ в сочетании с метформином должны быть препаратами выбора у этих пациенток. В высококачественном Кокрейновском систематическом обзоре сообщалось о рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), в которых сравнивали метформин с КК у женщин с СПКЯ, и было продемонстрировано, что КК имел значительно более высокую частоту беременности и жизни. рождаемость у женщин с ИМТ >30 кг/м2, тогда как метформин показал лучшие результаты у женщин с ИМТ <30 кг/м2. доказательства, чтобы установить разницу между метформином и КК с точки зрения овуляции, беременности, живорождения, выкидыша и частоты многоплодной беременности у женщин без ожирения с СПКЯ. Было предложено проявлять осторожность при назначении метформина в качестве фармакологической терапии первой линии у этой группы женщин до проведения дальнейших тщательных испытаний.

Эти противоречивые результаты опубликованных исследований могут быть связаны с большими различиями и неоднородностью исследуемых популяций, особенно с возможным наличием или отсутствием ИР. Метформин снижает ИР, однако нет ни одного РКИ с метформином у пациентов с ИР СПКЯ. Таким образом, целью настоящего исследования является сравнение КК с одновременным введением метформина и КК с одновременным введением плацебо у пациенток с ИР СПКЯ для индукции овуляции.

Методы и материалы:

В общей сложности 388 женщин с ИР с СПКЯ будут включены в это исследование из клиники бесплодия в больнице Амир-Аль-Моменин, Семнан, Иран, с ноября 2015 года по апрель 2020 года. Все пациенты будут проинформированы об исследовании и возможных осложнениях лекарств консультантом, и будет подписано информированное согласие. Это исследование будет контролироваться и одобрено Исследовательским советом и Этическим комитетом Университета медицинских наук Семнана. Для рандомизации использовался метод случайного распределения блоков, в котором будут присутствовать шесть блоков с четырьмя компонентами: AABB, BBAA, ABAB, BABA, ABBA и BAAB. Будет применена таблица случайных чисел или генератор для выбора и сортировки блоков. Последовательность распределения будет скрыта в последовательно пронумерованных запечатанных конвертах.

Этот процесс будет подготовлен статистиком из отдела клинической эпидемиологии Исследовательского центра. Соответствующий конверт будет открыт медсестрой, которая не будет знать об исследовании после того, как пациент будет включен в исследование.

Размер образца :

Принимая во внимание результаты исследования Moll et al., которые показали, что метформин в сочетании с КК приводит к 39,5 % частоты наступления беременности по сравнению с 27,1 % частоты наступления беременности при применении КК; и предполагая, что результаты предложенного исследователями исследования, проведенного на женщинах с ИР, согласуются с результатами, полученными в этом исследовании, размер выборки, рассчитанный как 388, с использованием следующей формулы, которая сравнивает две пропорции и предполагает максимальную ошибки типа 1 и 2 должны составлять 5% и 20% соответственно, при условии, что две группы равны и испытание является односторонним.

Предполагаемый размер выборки для двухвыборочного сравнения долей. Тест Ho: p1 = p2, где p1 — доля в совокупности 1, а p2 — доля в совокупности 2.

Предположения:

альфа = 0,0500 (односторонняя) мощность = 0,8000 p1 = 0,3950 p2 = 0,2710 d=p1-p2=0,1240 n2/n1 = 1,00

Предполагаемый требуемый размер выборки:

n1 = 194 n2 = 194

Женщины будут случайным образом распределены в группу CC (100 мг в день, начиная с 3-го дня цикла, в течение 5 дней после спонтанной менструации или кровотечения отмены, вызванного введением прогестина (медроксипрогестерона ацетат [Provera], 5 мг в день в течение 10 дней и до 3 менструальных циклов). перерыв между приемом прогестерона(П) и кломида не менее 5 дней. Доза будет увеличена в последующих циклах в случае отсутствия ответа (фолликул <12 мм к 16 дню в цикле CC). Максимальная суточная доза кломифена будет составлять 150 мг (три таблетки) в течение 5 дней плюс метформин (1500 мг в день начинали ранее) (группа А; n = 194;) или CC плюс плацебо (группа B; n = 194).

Дизайн исследования:

Все женщины будут обследованы клинически и будут зарегистрированы их вес, рост, индекс массы тела (ИМТ), пульс и артериальное давление. Эти измерения будут проводиться медсестрой, которая не будет знать о количестве госпитализированных пациентов. ИМТ будет рассчитываться как вес, деленный на рост в квадрате (кг/м2). После ночного голодания от 10 до 12 часов будут получены образцы крови для определения уровня глюкозы в крови натощак (ГСК), инсулина, ФСГ, ЛГ, эстрадиола (Е2), общего и свободного тестостерона (Т), ДГЭАС, ПРЛ, ТТГ. , и 17OH прогестерон для исключения неклассической гиперплазии надпочечников с дефицитом 21-гидроксилазы (NCAH) на 3-й день спонтанной менструации или кровотечения отмены, вызванного Provera.

Все образцы крови центрифугируют и хранят при температуре -20°C до проведения совместного анализа. Уровни ФСГ, ЛГ, ТТГ и ПРЛ в сыворотке будут измеряться с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA, Wernecce, 3200) (Ideal, Тегеран, Иран). Общий T, FreeT, DHEAS и инсулин также будут измеряться с использованием анализа ELISA (Monobind, Inc, USA). Уровень глюкозы в крови будет измеряться с помощью ферментативного колориметрического метода с глюкозооксидазой. Женщины с гипотиреозом, включенные в это исследование, после лечения и с нормальным ТТГ (поскольку у женщин с СПКЯ достоверная связь между функцией щитовидной железы, отражаемой уровнем ТТГ > 2 мМЕ/л, и Был обнаружен ИР, и связь оказалась независимой от возраста и ИМТ).

ИР определяется с помощью метода оценки гомеостатической модели (HOMA), рассчитанного как инсулин натощак (мЕд/л) × глюкоза натощак (ммоль/л)/22,5. Значение HOMA-IR ≥2,3 будет считаться IR в соответствии с исследованиями Hosseinpanah et al. у иранских женщин. После завершения базовых исследований пациенты будут разделены на две группы. В группе 1 метформин (Метформин, Чемидаро, Тегеран, Иран) будет назначаться в дозе 500 мг три раза в день в течение 8 недель. Доза будет увеличена с одной до трех таблеток в день в течение семи дней, чтобы свести к минимуму побочные эффекты. Пациенты второй группы будут получать плацебо (по внешнему виду идентичное метформину того же завода).

Уровни P у всех субъектов будут измеряться каждые две недели, чтобы задокументировать овуляцию. Уровень P > 5 нг/мл (16 нмоль на литр) считается подтверждением овуляции.

Если беременность наступила, прием метформина будет продолжен еще на 12 недель. В случае отсутствия овуляции после окончания этого периода прием метформина и плацебо продолжали, и пациенткам давали 100 мг КК (кломид, иранский гормон, Иран) в течение 5 дней, начиная с 3-го дня их спонтанных менструаций или кровотечения отмены, вызванного препаратом Провера. . Фолликулярная реакция яичников будет контролироваться с помощью трансвагинальной сонографии через день, начиная с 10-го дня цикла, одним сонографистом. Когда хотя бы один фолликул достигает ≥18 мм в диаметре, внутримышечно вводится 5000 МЕ ХГЧ (прегнил; N.V. Organon, OSS, Нидерланды) и рекомендуется половой акт по времени (через день в течение одной недели, начиная с введения ХГЧ). Если к 16 дню в цикле CC нет фолликула ≥12 мм, цикл будет считаться ановуляторным, и мониторинг будет прекращен.

В случаях овуляции с КЦ без наступления беременности пациенткам будет рекомендовано участие в двух других аналогичных циклах терапии по 100 мг КЦ (группа 1 и 2). Если при приеме 100 мг КЦ овуляция не произойдет, ее дозу увеличат до 150 мг, и для этой дозы будет использоваться тот же протокол лечения. В группе 1 метформин и в группе 2 плацебо будут продолжены в течение циклов CC.

Клиническая беременность будет определяться как обнаружение по крайней мере одного плодного яйца при трансвагинальном ультразвуковом исследовании, начинающемся через одну неделю после задержки менструации. Текущая беременность будет определяться как обнаружение сердечной деятельности плода после 12 недель беременности.

Статистический анализ:

Все данные будут введены в программное обеспечение SPSS (версия 11.5.0, © SPSS Inc.), Т-критерий (или критерий Манна-Уитни, если необходимо), дисперсионный анализ для количественных переменных, критерий хи-квадрат и точный критерий Фишера, если необходимо, для качественных переменных. P<0,05 будет считаться значимым во всех тестах.